Caracterização funcional, estrutural e mecanismo de ação dos novos inibidores de entrada do HIV

Abstract

O Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) está na origem da Síndrome da Imunodeficiência Adquirida, SIDA, onde ocorre a debilitação do sistema imunitário de tal forma que o organismo perde a capacidade de combater infeções oportunistas, levando assim à morte. O HIV liga-se à células que expressam o recetor CD4 através da sua glicoproteína de superfície, a gp120 e funde-se através da sua glicoproteína transmembranar, a gp41. Atualmente, graças à terapêutica com os fármacos antirretrovirais, a infeção passou a ser considerada crónica, estando o indivíduo infetado por décadas, com alguma qualidade de vida. Embora ainda não levem a uma cura, os antirretrovirais representaram um grande avanço na luta contra o HIV e a SIDA. Por ser cada vez mais difícil tratar os indivíduos infetados com as terapêuticas existentes devido à capacidade do HIV em desenvolver resistência a esses fármacos e por causa dos seus efeitos adversos significativos que podem levar à falência da terapêutica e aumentar a possibilidade de surgirem mutações, tornou-se necessário pesquisar novos fármacos, que ultrapassassem essas limitações. Um fármaco que se mostrou promissor foi a enfuvirtida, ou T20. Por ter um mecanismo diferente, ao atuar na primeira fase de replicação do vírus por inibição da fusão, há um elevado interesse por parte dos investigadores em explorar mais fármacos com o mesmo mecanismo de ação. A enfuvirtida, quando descoberta, mostrou levar à supressão do vírus, em combinação com outros fármacos, em indivíduos infetados que não respondiam às outras terapêuticas e demonstrou possuir elevado perfil de segurança. Contudo, a enfuvirtida apresenta muitas desvantagens, como o fato de não ter biodisponibilidade oral, sendo necessária a sua administração por via subcutânea, o surgimento de reações no local de injeção, a necessidade de requerer altas doses, o tempo de meia vida curto e o aparecimento de mutantes resistentes. Assim, com base na sua estrutura e no seu mecanismo de ação, foram desenvolvidos outros péptidos, que apresentavam vantagens relativamente à enfuvirtida. O presente trabalho faz uma pequena introdução de fármacos que foram desenvolvidos depois do T20, como o T1249, o HP23, o 2P23, o LP-11, o LP-40 e LP-46 até chegar aos mais recentes, com melhores propriedades antivirais e farmacológicas, como o LP-50, LP-51 e LP-52. É demonstrado como estes últimos são vantajosos relativamente ao T20 e como são promissores para o tratamento da infeção por HIV.

The Human Immunodeficiency Virus (HIV) is in the origin of Acquired Immunodeficiency syndrome (AIDS), where occurs the weakness of the immune system in a way that the body loses its capacity to fight opportunistic infections, leading to death. HIV can attach to cells that express the CD4 receptor, using the surface glycoprotein gp120 and fuse through the transmembrane glycoprotein, gp41. Nowadays, thanks to antiretrovirals therapeutics, the infection became chronic, with the individual being infected for decades, with some quality of life. Antiretrovirals did represent a great advance in the fight against HIV and AIDS, although they don’t lead to a cure. Because of the capacity of HIV to develop resistance against antiretrovirals pharmaceuticals, it is getting harder to treat patients with conventional therapeutics. The significant side events of them, can cause the therapeutic failure and emergence of mutations. Due to these problems, the search for new antiretrovirals that can overcome those problems became urgent. A drug that proved to be promising was enfuvirtide, also called T20. Because of its unique mechanism of action acting at the first step of virus replication at inhibition of fusion, there is a special interest to exploit similar drugs with greatest properties. When it was discovered, enfuvirtide showed the capacity of suppress the virus, in combination with other drugs, on patients that didn’t respond to other therapeutics. However, enfuvirtide has a lot of disadvantages, like the fact that it doesn’t possess oral viability, requiring subcutaneous administration, the requirement of high doses, the low half time and the emergence of mutations. Thus, basis on enfuvirtide, they have been developed other peptides, with some advantages when compared to enfuvirtide. This work did a little introduction of drugs developed after T20, like T1249, HP23, 2P23, LP-40, LP-46, until reach the most current, with better antiviral and pharmacological properties, like LP-50, LP-51 and LP-52. It is demonstrating how these last ones are more potent than T20 and how promising they are to HIV treatment.