Role of oxytocin on amygdala response in schizophrenia : an fMRI and epigenetic study

Abstract

A cognição social é um processo subjacente à interação social, abrangendo vários processos psicológicos que permitem aos indivíduos interagir e envolver-se com membros da sua própria espécie, enquanto colhem os benefícios de pertencer a um grupo social. Envolve múltiplos fatores (como genética e ambiente), mas parece estar conservado em relação aos seus mecanismos moleculares, sendo que alguns neuropéptidos revelaram-se essenciais neste papel. A oxitocina (OT) é um desses neuropeptídeos e é principalmente sintetizada nos núcleos paraventriculares e supraópticos do hipotálamo. A OT atua como um hormona, desempenhando funções periféricas na reprodução, nomeadamente a capacidade de estimular as contrações uterinas durante o parto e a ejeção do leite durante a lactação, causando a contração do músculo liso do útero e da glândula mamária, respetivamente. No entanto, a OT também atua como neuromodulador/neurotransmissor para desempenhar funções centrais em regiões associadas à cognição social, comportamento social, reconhecimento emocional e recompensa, como o hipocampo, amígdala e núcleo accumbens. Vários estudos têm explorado os potenciais efeitos sociais da OT tanto em animais quanto em humanos, revelando que enquanto estudos iniciais sugeriram um aumento nos comportamentos pró-sociais após a administração de OT, investigações mais recentes indicam que os efeitos da OT podem variar dependendo do contexto. Consequentemente, foram desenvolvidas várias hipóteses para compreender o papel da OT na cognição social, incluindo a hipótese pró-social e a hipótese não pró-social, entre outras. Inicialmente, a hipótese pró-social propôs que a OT promove o comportamento cooperativo, o "amor do grupo interno" e a atenção especificamente para emoções positivas como a felicidade, em oposição a emoções negativas como a raiva, quando o contexto social envolvia emoções cooperativas e positivas, levando a um aumento do comportamento afiliativo, como confiança e empatia. No entanto, estudos subsequentes demonstraram que a OT também pode induzir efeitos antissociais, incluindo comportamento competitivo e agressivo, stress e aumento do "ódio do grupo externo", especialmente em contextos negativos que envolviam incerteza, agressão, ameaça e competição. Além do contexto social, os efeitos da OT têm-se revelado dependentes do sexo, condições psiquiátricas e características individuais, colocando assim em dúvida a sua função puramente "pró-social". Na tentativa de reconciliar as perspetivas pró-social e não pró-social, foi desenvolvida a hipótese da saliência social. Esta hipótese enfatiza que a OT aumenta a sensibilidade aos estímulos socialmente relevantes, ou seja, a saliência dos estímulos sociais, independentemente da sua valência (positiva ou negativa), ao interagir com o sistema dopaminérgico, mas o seu efeito é dependente do contexto. Portanto, a hipótese da saliência social da OT sugere que os seus efeitos no comportamento social são altamente dependentes de fatores contextuais e diferenças individuais, oferecendo assim uma possível explicação para os efeitos pró-sociais e não pró-sociais. Os défices na cognição social são prevalentes em transtornos neuropsiquiátricos, especialmente na esquizofrenia (SCZ), no qual a diminuição do processamento sócio-emocional impacta significativamente as interações sociais. A SCZ é um transtorno neuropsiquiátrico complexo, multifacetado, progressivo e potencialmente incapacitante que afeta aproximadamente 1% da população mundial, com prevalência igual em homens e mulheres. É caracterizado pela presença de comportamentos psicóticos, pensamentos irrealistas e desorganizados e uma disfunção social acentuada. As dificuldades em entender as pistas, estímulos e interações sociais em indivíduos com SCZ podem criar um ciclo vicioso. A interpretação incorreta das situações sociais pode levar a um sofrimento interpessoal e problemas de regulação emocional. Isso, por sua vez, contribui para um declínio na função cognitiva social, potencialmente resultando em sintomas como delírios ou afastamento social. Tanto os sintomas positivos quanto os negativos parecem influenciar as dificuldades na cognição social na SCZ. Apesar dos avanços nos tratamentos farmacológicos direcionados aos sintomas positivos, abordar os sintomas negativos e os défices cognitivos continua a ser um desafio. A OT emerge, assim, como uma intervenção promissora devido ao seu papel na regulação do comportamento social. Apesar de alguns estudos implicarem a amígdala e a OT intranasal (inOT) em funções cognitivas sociais em pacientes com SCZ, os resultados ainda são muito inconsistentes e heterogéneos. Esta inconsistência pode derivar de diferenças individuais nos tipos e doses de medicação, gravidade dos sintomas negativos e positivos, e falta de informação sobre a disfunção da amígdala, que pode resultar de uma alteração epigenética dos recetores de oxitocina (OXTRs), mais especificamente a metilação desses genes. Assim, o presente estudo tem como objetivo examinar a interação entre a metilação do gene do recetor de oxitocina (OXTRm), inOT, reconhecimento e processamento emocional e social e reatividade da amígdala em pacientes com SCZ. No presente estudo usámos um design duplamente-cego, randomizado, controlado por placebo. Os participantes foram designados para as condições de controlo saudável com placebo (HC-PL), esquizofrenia com placebo (SCZ-PL) ou esquizofrenia com oxitocina (SCZ-OT) e forneceram amostras de saliva para posterior processamento genético de DNA. A ressonância magnética funcional (fMRI) durante os testes psicológicos de cognição social (nomeadamente Reconhecimento Facial de Emoções e Videoclipe) foi utilizada para medir a atividade da amígdala, através do mecanismo de contraste dependente do nível de oxigenação do sangue (BOLD), que é sensível ao aumento local da oxigenação do sangue após a atividade neuronal. Para avaliar as diferenças individuais no sistema oxitocinérgico humano, examinámos uma modificação epigenética do DNA do gene do OXTR, a metilação de OXTR, especificamente no local citosina-fosfato-guanina (CpG) -959 (CpG1, hg38: chr3: 8,769,146), -934 (CpG2, hg38: chr3: 8,769,121) e -924 (CpG3, hg38: chr3: 8,769,111). Os participantes realizaram uma tarefa de Reconhecimento Emocional Facial na qual foram apresentados 72 rostos individuais (12 rostos masculinos e 12 rostos femininos para cada expressão) representando emoções de medo, neutras ou felizes, apresentadas numa sequência pseudoaleatória e equilibrada. Os participantes também realizaram uma Tarefa de Videoclipes, na qual foram instruídos a assistir a vídeos passivamente. Havia 4 categorias de vídeo: eróticos (alta excitação, valência positiva), social negativo (baixa excitação, valência negativa) e social positivo (baixa excitação, valência positiva), bem como uma paisagem neutra, servindo como um estímulo neutro. Neste estudo conseguimos validar, parcialmente, a primeira hipótese, que afirmava que níveis mais elevados de OXTRm contribuem para um efeito diminuído da OT exógena. No que diz respeito ao reconhecimento facial de emoções, esse não foi o caso, uma vez que não foi observado nenhum efeito de interação significativo entre metilação e grupo em ambas as regiões da amígdala. Em contraste, para a tarefa de videoclipes, observámos tais interações, destacando a influência de fatores genéticos, diagnóstico e fármaco na reatividade da amígdala. Tem sido documentado que a OT tende a aumentar a ativação neural para estímulos sociais, independentemente da sua valência. No entanto, note-se que apesar de se ter observado uma diminuição esperada na ativação da amígdala com o aumento dos níveis de OXTRm no contexto de cenas sociais negativas, essa tendência não foi replicada em cenários sociais positivos, evidenciando, assim, a complexidade da influência da OT na perceção social. Desta forma, não pudemos validar completamente a nossa hipótese. De notar que os pacientes que receberam inOT (Grupo SCZ-OT) exibiram padrões de ativação da amígdala mais semelhantes aos controlos saudáveis (Grupo HC-PL) do que os pacientes que receberam placebo (Grupo SCZ-PL), demonstrando, assim, os potenciais efeitos terapêuticos da OT na modulação dos défices de processamento emocional na SCZ. No caso da tarefa de reconhecimento facial de emoções, apesar dos efeitos não significativos, o grupo SCZ-PL exibiu uma reatividade da amígdala mais elevada para rostos neutros quando comparado com condições de medo e felicidade e, inversamente, o grupo SCZ-OT exibiu uma reatividade da amígdala mais elevada para rostos emocionais quando comparado com neutros, de forma semelhante ao que aconteceu nos controlos saudáveis (Grupo HC-PL). Uma explicação plausível para estes resultados é a de que a OT inalada poderá reduzir a ansiedade social e a sensibilidade a rostos neutros em pacientes com SCZ. No que diz respeito à tarefa do videoclipe, encontrámos diferenças significativas entre os grupos SCZ-PL e SCZ-OT e os grupos SCZ-PL e HC-PL, indicando respostas divergentes da amígdala a algumas condições sociais entre esses grupos, mas não entre os grupos SCZ-OT e HC-PL. Estes resultados vão de encontro à segunda hipótese, sugerindo que a administração de OT pode normalizar os padrões de ativação da amígdala, aproximando mais as respostas do grupo SCZ-OT às dos controlos saudáveis que às do grupo SCZ-PL. Isso evidencia os potenciais efeitos terapêuticos da OT na modulação dos défices de processamento emocional na SCZ. Em geral, o estudo fornece informações relevantes sobre o papel do OXTRm e da OT exógena na modulação da reatividade da amígdala e do processamento emocional e social na SCZ. Compreender estas interações é crucial para desenvolver intervenções direcionadas para aliviar os défices da cognição social neste transtorno neuropsiquiátrico. Serão assim necessários mais estudos que integrem fatores epigenéticos, individuais e contextuais de modo a elucidar os mecanismos subjacentes aos efeitos terapêuticos da OT e otimizar os protocolos de tratamento para pacientes com SCZ.

Social cognition deficits are prevalent across neuropsychiatric disorders, notably in schizophrenia (SCZ), where impaired socioemotional processing significantly impacts social interactions. Despite progress in pharmacological treatments targeting positive symptoms, addressing negative symptoms and cognitive deficits remains challenging. Oxytocin (OT) emerges as a promising intervention due to its role in regulating social behaviour. However, despite some research implicating the amygdala and intranasal OT (inOT) in social cognitive functions in patients with SCZ, findings remain highly inconsistent and heterogeneous. This inconsistency may stem from individual differences in medication types and dosages, the severity of negative and positive symptoms, and a lack of information on amygdala dysfunction, which may result from an epigenetic alteration of the OT receptors (OXTRs), specifically methylation of these receptors’ genes. Thus, the present study investigates the interaction between OXTR gene methylation (OXTRm) and inOT on emotional recognition, processing, and amygdala reactivity in patients with SCZ. In our current study, we employed a double-blind, randomised, placebo-controlled design, wherein participants were assigned to one of three groups: healthy controls (HC-PL), schizophrenia placebo (SCZ-PL), or schizophrenia oxytocin (SCZ-OT). Participants provided saliva samples for subsequent DNA genetic processing. They underwent psychological tests of social cognition while functional magnetic resonance imaging (fMRI) was conducted. During the facial emotion task, participants were presented with 72 individual faces depicting fearful, neutral, or happy emotions. In the video clip task, participants were instructed to passively watch four video categories: erotic, social negative, social positive, and neutral. Our findings partially support the initial hypothesis, suggesting that higher levels of OXTRm contribute to a reduced exogenous OT effect. However, this effect was not observed in facial emotion recognition, as no significant interaction was detected between methylation and group in both regions of the amygdala, which may be explained by an insufficient trial number and/or low signal-to-ratio, later noticed in the imaging raw data. Conversely, in the video clip task, such interactions were observed, highlighting the nuanced influence of genetic, diagnosis and pharmacological factors on amygdala reactivity. Previous studies have indicated that OT tends to increase neural activation for social stimuli regardless of their valence. Nevertheless, it is noteworthy that while an anticipated decrease in amygdala activation with increased OXTRm levels was evident in response to social negative stimuli, this pattern was not consistently replicated in social positive scenarios. This underscores the intricate nature of OT’s impact on social perception. Remarkably, patients receiving inOT displayed amygdala activation patterns more akin to those of HC-PL than patients receiving PL, highlighting the potential therapeutic effects of OT in ameliorating emotional processing deficits in SCZ. Despite the lack of statistically significant effects in the facial emotion recognition task, the SCZ-PL group demonstrated heightened amygdala reactivity to neutral faces compared to both fearful and happy conditions, while the SCZ-OT group exhibited the opposite trend, resembling HC-PL. This implies that inhaled OT might mitigate social anxiety and sensitivity to emotional faces in patients with SCZ. Concerning the video clip task, significant differences were observed between SCZ-PL and SCZ-OT, as well as between SCZ-PL and HC-PL, indicating divergent amygdala responses to certain social conditions across these groups, but not between SCZ-OT and HC-PL. These findings imply that OT administration could normalise amygdala activation patterns, aligning the responses of the SCZ-OT group more closely with those of HC-PL than the SCZ-PL group. This underscores the potential therapeutic efficacy of OT in addressing emotional processing deficits in SCZ. Overall, the present study provides valuable insights into the role of OXTRm and exogenous OT in modulating amygdala reactivity and emotional and social processing in SCZ. Understanding these interactions is crucial for developing targeted interventions to alleviate social cognition deficits in this neuropsychiatric disorder. Further research integrating epigenetic, individual and contextual factors is warranted to elucidate the mechanisms underlying OT’s therapeutic effects and optimize treatment protocols and strategies for patients with SCZ.