Parkinsonism after internal globus pallidus deep brain stimulation in dystonia

Abstract

Introdução: A distonia é uma doença do movimento caracterizada por posturas e movimentos involuntários, frequentemente repetitivos e padronizados, com uma importante heterogeneidade fenotípica e etiológica. Apesar de classicamente considerada uma doença dos gânglios da base, os modelos fisiopatológicos mais recentes sugerem um envolvimento mais abrangente de redes neuronais implicadas no controlo do movimento. A cirurgia de estimulação cerebral profunda (DBS) no globus pallidus interno (GPi) é um tratamento bem estabelecido para a distonia quando a terapêutica médica não se mostra suficiente, embora os seus mecanismos de ação não estejam, ainda, totalmente esclarecidos. Alguns doentes desenvolvem sinais parkinsónicos meses após GPi-DBS para a distonia, incluindo alterações da marcha com freezing (FOG), mas não há estudos que tenham abordado as características cirúrgicas e da estimulação nestes casos e o mecanismo subjacente permanece desconhecido. Objetivo: Avaliar a frequência e os fatores preditores de parkinsonismo após DBS do GPi numa coorte de doentes com distonia; descrever as características clínicas e as alterações aos parâmetros de estimulação realizadas para melhoria do parkinsonismo. Métodos: Foi realizado um estudo observacional, retrospetivo, longitudinal de doentes com distonia submetidos a DBS bilateral no GPi no Departamento de Neurociências do Hospital de Santa Maria (HSM) entre 2010 e 2021. Foram excluídos os doentes intervencionados antes dos 18 anos, os doentes com DBS unilateral ou em localizações diferentes do GPi. Os processos clínicos foram revistos para recolha de dados demográficos, clínicos e cirúrgicos. Resultados: Um total de 43 doentes com distonia submetidos a DBS bilateral do GPi foram incluídos. 22 (55.1%) eram mulheres, a idade média de início da distonia foi de 26.33 (±22.29) anos, idade média à data da DBS de 45.35 (±16.97) anos e tempo médio de duração da distonia à data da DBS de 19.12 (±15.14) anos. O tempo médio de seguimento pós-operatório foi de 83.6 (±41.25) meses. 28 (68.1%) tinham distonia generalizada, 5 (11.6%) segmentar e 4 (9.3%) focal cervical. A maioria (n=24, 55.8%) tinha distonia isolada, 9 (20.9%) combinada e em 10 (23.3%) a distonia associava-se a outros sinais neurológicos ou sistémicos. Em 21 (48.8%) a distonia era idiopática esporádica, em 15 (34.9%) adquirida, 6 (14%) tinham distonia hereditária e 1 idiopática familiar. Sete (16.28%) desenvolveram parkinsonismo numa média de 30.43 (±28.66) meses pós DBS. A bradicinésia foi o sinal mais frequente à apresentação, mas nunca isoladamente. Os sinais parkinsónicos progrediram ao longo de meses e, quando plenamente manifesto, o FOG era o sinal mais comum, seguido de alterações da marcha e bradicinésia. Não foram identificadas diferenças estatisticamente significativas entre o grupo com e o grupo sem parkinsonismo quanto à idade de início da distonia (p=.31), ao tipo de distonia (p=1, p=.87 e p=.55), à idade à data da DBS (p=.50), ao tempo de evolução da distonia à data da DBS (p=.84), à medicação (p=.32, p=.42, p=.65 e p=1) ou ao benefício da distonia com a DBS (p=.74). Em relação aos parâmetros cirúrgicos, nos doentes que desenvolveram parkinsonismo o valor do anel no hemisfério direito foi significativamente inferior (mediana 71.30 vs 77.80, p=.03) e a profundidade da ponta do elétrodo no hemisfério esquerdo significativamente superior (mediana 42 vs 41.5, p=.04) quando comparado com o grupo sem parkinsonismo. Não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas entre os dois grupos em relação às coordenadas funcionais (hemisfério direito X p=.18, Y p=.21, Z p=.61, hemisfério esquerdo X p=.49, Y p=.13, Z p=.75), elétrodo final (p=.07 e p=.85), valor do anel no hemisfério esquerdo (p=.14), valor do arco (p=.25 e p=.93), profundidade do elétrodo no hemisfério direito (p=.11) e parâmetros de estimulação (hemisfério direito: tipo de estimulação p=.31, cátodo p=.89, voltagem p=.47, frequência p=.30, largura de pulso p=.32, hemisfério esquerdo: tipo de estimulação p=.71, cátodo p=1, voltagem p=.19, frequência p=.30, largura de pulso p=.53). Ao longo de 34.71 (±21.21) meses foi realizada uma média de 11.43 (±11.03) alterações aos parâmetros de estimulação por cada doente, com o objetivo de melhorar o parkinsonismo. A alteração de monopolar para bipolar foi realizada um total de 4 vezes, sempre com melhoria do parkinsonismo, mas agravamento da distonia em 50% das vezes. A seleção de contactos mais dorsais foi realizada 4 vezes, com melhoria do parkinsonismo numa das vezes, sem agravamento da distonia. A redução da voltagem, tentada 11 vezes, melhorou os sinais parkinsónicos 27% das vezes, mas com agravamento da distonia em 2/3 desses e o aumento da voltagem, realizado 13 vezes, melhorou o parkinsonismo 23% das vezes, sem agravamento da distonia. Das 9 reduções da largura de pulso, 33% beneficiaram o parkinsonismo mas com agravamento da distonia em 2/3 desses. Alteração para estimulação monopolar dupla, interleaving, contactos mais ventrais e alterações à frequência de estimulação foram realizadas apenas 1 a 2 vezes e sem benefício. A largura de pulso foi aumentada 17 vezes, mas em apenas 1 vez com benefício no parkinsonismo. Em 4 dos 7 doentes o parkinsonismo melhorou, num destes com resolução. Não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas entre os parâmetros de estimulação no início do parkinsonismo e após as alterações realizadas. Nos doentes que melhoraram, 1 passou a estimulação bipolar, 2 a cátodos mais dorsais e 3 reduziram a voltagem. Não foram encontradas diferenças significativas na avaliação da distonia antes e após as alterações (p=.75).Discussão: Este é o primeiro estudo em que é feita uma comparação entre as características clínicas e cirúrgicas dos doentes com e sem parkinsonismo pós GPi-DBS. Nesta coorte de doentes com distonia submetidos a DBS bilateral no GPi, 16.28% dos doentes desenvolveram parkinsonismo em média 30.43 (±28.66) meses após DBS. Comparativamente com outras séries, nesta coorte houve uma maior frequência de parkinsonismo e o seu diagnóstico foi mais tardio, o que pode estar relacionado com diferenças entre as populações e metodologia. À apresentação do parkinsonismo a bradicinésia foi o sinal mais frequente, mas sempre associado a outros sinais e verificandose um agravamento ao longo dos meses seguintes, o que torna improvável que esta alteração represente apenas a lentidão de movimentos alternados que se pode objetivar na distonia. Quando plenamente manifesto, o sinal mais comum foi o FOG, seguido de alteração da marcha e bradicinésia. Três doentes cumpriram critérios formais para parkinsonismo e em apenas 1 doente se registou tremor de repouso. Estes aspetos vão ao encontro do que está reportado na literatura. Não foram encontradas diferenças clínicas, nomeadamente em relação à distonia, entre os doentes com e sem parkinsonismo. Na maioria dos parâmetros cirúrgicos não foram, também, encontradas diferenças. Os doentes com parkinsonismo apresentam valores de ângulo do anel no hemisfério direito inferiores aos doentes sem parkinsonismo. O ângulo do anel é responsável por uma rotação no plano sagital e, neste caso, condiciona uma deslocação do volume de tecido ativado (VTA) para áreas mais anteriores e ventrais. Nos doentes com parkinsonismo foi também identificado uma maior profundidade do elétrodo do hemisfério esquerdo em relação aos doentes sem parkinsonismo, o que pode traduzir uma deslocação da VTA para regiões inferiores ou mais ventrais. Diversos estudos mostram que a área posteroventral lateral do GPi é o alvo preferencial para o tratamento da distonia. Adicionalmente, há evidência de efeitos opostos com a estimulação de regiões mais ventrais ou mais dorsais no GPi, com agravamento da acinésia e da marcha mas melhoria da distonia e discinésias quando a estimulação é na zona ventral e melhoria da acinésia mas agravamento da distonia e discinésias com estimulação em regiões mais dorsais. Nos doentes que desenvolveram parkinsonismo nesta coorte, é possível que a VTA englobe regiões mais ventrais do GPi e/ou estruturas adjacentes no plano sagital, como o Globus Pallidus externo (mais anterior e posterior, para além de mais lateral) e a região subpalidal. O fenótipo dos doentes que desenvolveram parkinsonismo é o de um parkinsonismo com alterações precoces da marcha, em particular, com FOG. Admite-se que a estimulação do GPi possa inibir a atividade do núcleo pedunculopôntico (PPN), uma estrutura do tronco cerebral implicada na fisiopatologia do freezing. Esta relação entre estimulação do GPi e modulação da atividade do PPN com impacto no parkinsonismo foi já mostrada em estudos com macacos 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP). Nos doentes que obtiveram benefício no parkinsonismo, uma modificação da VTA induzida pela estimulação bipolar e redução da voltagem ou deslocação por contactos mais dorsais, poderá ter contribuído para a melhoria clínica, embora a ausência de diferenças significativas entre os parâmetros antes e após as alterações, não nos permita conclusões definitivas. Conclusão: O aparecimento de sinais parkinsónicos após DBS do GPi para tratamento da distonia pode ocorrer anos após a cirurgia e caracteriza-se por um fenótipo predominantemente acinético com alterações da marcha e FOG. As características da distonia e a maioria dos aspetos relacionados com a cirurgia não parecem determinar o aparecimento do parkinsonismo. Diferenças na localização da VTA podem estar na génese deste efeito adverso, eventualmente por estimulação de estruturas adjacentes ou diferentes redes neuronais. Estudos de análise de VTA e de mapas de conectividade poderão ajudar a caracterizar as estruturas implicadas no parkinsonismo pós DBS no GPi e na fisiopatologia do FOG.

Introduction: Dystonia is a movement disorder characterized by involuntary movements and postures for which deep brain stimulation (DBS) in the internal Globus pallidus (GPi) is an established treatment. Some patients are known to develop parkinsonism after GPi-DBS for dystonia, but no studies have addressed the baseline clinical and DBS-related features in these patients. Objective: To evaluate the frequency and predictors of parkinsonism after GPi-DBS in dystonia; to describe the clinical characteristics and stimulation changes performed to improve parkinsonism. Methods: In this retrospective longitudinal study, adult dystonia patients submitted to bilateral GPi-DBS between 2010 and 2021 at the Neuroscience Department of the HSM were included and the medical records reviewed. Results: A total of 43 patients were included, 22 (51.2%) females, with a mean age of dystonia onset of 26.33 (±22.29) years old and mean age at DBS of 45.35 (±16.97) years old. 28 (68.1%) had generalized dystonia, most commonly idiopathic sporadic (48.8%). Seven patients (16.28%) developed parkinsonism at a mean of 30.43 (±28.66) months after DBS. When fully-blown, FOG was the most frequent sign. In the parkinsonism group, the right ring and the left lead depth were significantly different from the non-parkinsonism group (median 71.30 vs 77.80, p=.03 and median 42 vs 41.5, p=.04, respectively). Each patient was submitted to a mean of 11.43 (±11.03) stimulation changes to improve parkinsonism, which was achieved in 4. Discussion: Differences in ring angle and electrode depth may induce a shift in the volume of tissue activated (VTA), involving different GPi areas and neighbor structures. More ventral GPi activation is known to worsen akinesia and gait and GPi stimulation can alter pedunculopontine (PPN) function and cause FOG. Conclusions: VTA analysis and connectivity maps studies could further explore our hypothesis and add knowledge to FOG pathophysiology.