Development of a formulation for sustained-release of mebeverine hydrochloride tablets by hot-melt extrusion and 3D printing technology

Abstract

O objetivo do presente estudo foi desenvolver e fabricar comprimidos de libertação sustentada de cloridrato de mebeverina (MbH), utilizando o acoplamento de duas técnicas de processamento - a extrusão por fusão e a impressão tridimensional de modelação por deposição fundida. Foram consideradas quatro formulações de MbH com 40% (w/w) de carga de fármaco. Numa das formulações foi utilizado o álcool polivinílico (PVA) como matriz polimérica e para as restantes três foram utilizados três graus diferentes de aceto-succinato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS), de tamanho de partícula médio: LMP, MMP e HMP. Foram realizados estudos de pré-formulação para avaliar as propriedades dos materiais para caracterizar os pós. Assim, foi estudada a termoestabilidade por análise termogravimétrica (TGA), a distribuição do tamanho das partículas por difração a laser, o seu escoamento e a molhabilidade (ângulos de contacto com água). As matérias-primas foram misturadas e fundidas na extrusora para fabricar os filamentos. Os extrudidos foram analisados visualmente e avaliados quanto à sua elasticidade (módulo de elasticidade) e resistência à quebra a fim de avaliar se apresentavam as características necessárias para o processo de impressão. Para além disso, também foi investigado o teor de substância ativa (API) dispersa no filamento. Uma vez verificado que todos os filamentos apresentavam as propriedades desejadas, procedeu-se à impressão 3D dos comprimidos por FDM. Todos os filamentos foram imprimíveis. Os comprimidos foram analisados por calorimetria diferencial de varrimento (DSC) para avaliar a qualidade da mistura do fármaco com a matriz polimérica, tendo-se observado que o fármaco se encontrava completamente dissolvido na matriz. Por último, foram analisados os perfis de libertação do fármaco dos comprimidos impressos, através de testes de dissolução realizados em meios que simulavam as condições gastrointestinais (primeiro 2h a pH 1,2, seguido de pH 6,8 durante 10h). Os resultados demonstraram que os comprimidos de HPMCAS impressos foram eficazes para a libertação entérica. Todos os filamentos impressos foram bem- sucedidos na libertação sustentada.

The aim of this study was to develop and manufacture sustained-release tablets of mebeverine hydrochloride (MbH), combining two processing techniques, melt extrusion and three-dimensional printing by fused deposition modeling. Four MbH containing formulations were developed with 40% (w/w) drug loading. For one of the formulations, polyvinyl alcohol (PVA) was used as the polymeric carrier and for the remaining three, three different grades of hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (HPMCAS) of medium particle size were used: LMP, MMP and HMP. Pre-formulation studies were conducted to evaluate the properties of the materials and characterizing the powders, namely thermostability (thermogravimetric analysis, TGA), particle size distribution (laser diffraction), powder flowability and wettability (contact angle). The raw materials were mixed and melted in the extruder to produce the filaments. Once the extrudates had been obtained, they were visually analyzed and evaluated for their elasticity (modulus of elasticity) and strength at break in order to assess whether they had the necessary characteristics for the printing process. In addition, the content of active substance (API) dispersed in the filament was also investigated. After checking that all filaments had the desired properties, the tablets were 3D printed using FDM. All the filaments were printable. The printed tablets were analyzed by differential scanning calorimetry (DSC) to assess the quality of the drug mixture with the polymer matrix. This analysis revealed that the drug was completely solubilized in the matrix. Lastly, the drug release profiles from the printed tablets were analyzed through dissolution tests conducted in media simulating gastrointestinal conditions (first 2h at pH 1.2, followed by pH 6.8 for 10h). The results showed that the printed HPMCAS tablets were effective for enteric release. All printed filaments achieved sustained release.