A review of patient-reported outcomes for european medicines agency regulatory approval of oncologic drugs between 2017 and 2020

Teixeira, Maria Manuel de Oliveira

http://hdl.handle.net/10451/62948

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Authors

Teixeira, Maria Manuel de Oliveira

Advisor(s)

Torre, Carla de Matos

Ferreira, Paula Alexandra Gomes Barão de Sousa

Abstract(s)

Introdução: Analisar a perspetiva dos doentes durante um ensaio clínico é uma oportunidade para recolher informação única sobre as suas experiências com a doença e o seu tratamento e, sobretudo, sobre o seu impacto na qualidade de vida, contribuindo para o desenvolvimento de terapias e cuidados de saúde mais adequados. Os denominados Patient-Reported Outcomes (PRO) proporcionam uma perspetiva holística dos objetivos do tratamento, e têm sido cada vez mais reconhecidos como um complemento essencial dos outcomes clínicos [tais como a Sobrevivência Global, Sobrevivência Sem Progressão e segurança] e laboratoriais (como por exemplo os biomarcadores). A inclusão de PRO é reforçada nas diretrizes para o desenvolvimento de medicamentos oncológicos das agências regulamentares Agência Europeia de Medicamentos (EMA) e Food and Drug Administration (FDA). A EMA define PRO como "qualquer resultado avaliado diretamente pelo próprio doente e é baseado na perceção do doente de uma doença e do(s) seu(s) tratamento(s)", abrangendo assim medidas de dimensão única e multidimensionais, tais como sintomas, sentimentos, funcionamento, bem-estar e satisfação com o tratamento. Assim, a inclusão de PRO como outcome de um ensaio clínico é de valor acrescentado tanto para as partes interessadas, como para os pagadores, uma vez que contribuem para distinguir entre produtos com efeitos de sobrevivência semelhantes, motivo pelo qual é encorajado pelos organismos de avaliação de tecnologias de saúde e organizações profissionais. Os PROM são os instrumentos desenvolvidos para recolher PRO válidos e fiáveis, e podem ser classificados em duas categorias: - Genéricos: desenvolvidos para medir conceitos de saúde, incluindo dimensões únicas e múltiplas, tais como função física, estado de desempenho, sintomas e dor. Estes instrumentos são válidos para uma variedade de populações, permitindo comparações entre doentes sob diferentes ambientes e condições. - Específicos da doença: concebidos para medir resultados de saúde em grupos específicos de doentes, dependendo da sua doença. Tendem a ser de maior relevância clínica e apresentam maior sensibilidade à mudança nos resultados. Fornecem informação mais detalhada sobre os sintomas e a sua gravidade, bem como sobre as restrições funcionais experienciadas pelos doentes durante o tratamento. Contudo, podem não ser capazes de recolher dados sobre toxicidade inesperada relacionada com o tratamento, permitir comparações entre grupos de doentes e, ao contrário do PROM genérico, não são tão facilmente incorporados em avaliações económicas. Reconhece-se que as doenças oncológicas, e seus regimes terapêuticos, estão associadas a sintomas significativos e a limitações funcionais. Neste sentido, a perspetiva dos doentes, especialmente no que diz respeito aos riscos e benefícios de um tratamento, é de valor acrescentado. Devido ao contexto oncológico, onde a qualidade de vida pode ser mais relevante do que a longevidade, os PRO começaram a ser cada vez mais utilizados no âmbito de ensaios clínicos. Apesar de não existir consenso sobre a seleção do PROM adequado, este deve avaliar um conceito específico, tal como um sintoma, função, ou Qualidade de Vida Relacionada com a Saúde (QvRS). No âmbito de um ensaio clínico, o PRO pode apresentar evidência para suportar a aprovação de medicamentos e posteriormente permitir inclusão de PRO claims no Resumo das Características do Medicamento (RCM). Apesar do reconhecimento prematuro da importância 5 da utilização dos PRO em oncologia, a sua incorporação consistente no processo de aprovação regulamentar enfrenta vários desafios, nomeadamente a falta de normas para a seleção e metodologia do PROM, a má condução dos estudos, resultando na falta de dados e suscetibilidade a viés, a existência de efeitos secundários interpretados como sintomas, existência de instrumentos que não captam as preocupações de doentes assintomáticos e o uso crescente de desenhos de ensaio com desenho open-label ou de braço único. Para além destes fatores, as autoridades regulamentares diferem nos critérios para a aprovação de PRO claims a serem incluídas no RCM. No entanto, a sua integração no processo de tomada de decisão regulamentar é de interesse crescente e as agências têm colaborado internacionalmente para harmonizar a incorporação da PRO na prática regulamentar. Em 2019, uma revisão dos RCM dos medicamentos oncológicos aprovados pela FDA e EMA entre 2012 e 2016, demonstrou que um terço das indicações oncológicas aprovadas incluíam PRO claims. Além disso, foi constatado que ambas as agências identificaram os dados de PRO em falta (missing data) como problemáticos para a interpretação dos resultados. Assim, é de extrema relevância caracterizar a utilização de PRO nos últimos anos e compreender o progresso da sua utilização no apoio às decisões regulamentares. O objetivo deste estudo é analisar a evidência baseada nos PRO existentes nas novas indicações oncológicas aprovadas pela EMA entre 2017 e 2020. Metodologia: Através de uma pesquisa sobre as minutas do Comité dos Medicamentos de Uso Humano (CHMP), identificaram-se os novos medicamentos e indicações oncológicas aprovados pela EMA entre 2017 e 2020. Para cada medicamento, os respetivos Relatório Público Europeu De Avaliação (EPAR) e RCM foram extraídos do website da EMA. Para efeitos de análise, os medicamentos foram classificados por tipo de cancro. A recolha de dados do EPAR incluiu o nome da marca e a Denominação Comum Internacional (DCI); indicação terapêutica; titular da autorização de introdução no mercado; estudo(s) confirmatório(s); desenho do estudo; comparador(es); número de doentes; presença de PRO e PROM; estado do outcome PRO; nome do PROM e, comentários do revisor do EPAR. Os PROM utilizados foram categorizados como genéricos e específicos e a sua seleção foi avaliada. A secção ‘5.1 Propriedades farmacodinâmicas’ do RCM foi revista para identificar PRO claims. Para fins de análise efetuada, as claims identificadas foram classificadas como QvRS, estado de saúde global, sintomas e/ou funcionamento. Resultados: Foram aprovadas 128 indicações oncológicas pela EMA, 100 (78,1%) incluíram PRO nos ensaios clínicos confirmatórios. Destas, 37 indicações (37,0%) derivam de ensaios clínicos aleatorizados e as remanescentes 63 de ensaios clínicos open-label. Os PRO foram definidos como endpoint secundário em 60 estudos (57,7%), exploratórios em 31 (29,8%) e como ambos em 13 (12,5%). No total, foram utilizados 56 instrumentos distintos, dentro dos quais 41 (73,2%) eram PROM específicos. A seleção de PROM incidiu essencialmente nas medidas EORTC (41,3%), FACIT (17,1%) e EQ-5D (29,2%). 76 indicações (59,4%) apresentam comentários dos revisores no EPAR, contudo apenas 22 indicações (17,8%) incluíram PRO claims no RCM, a maioria correspondente a tumores sólidos. Conclusão: Apesar do crescente reconhecimento do valor dos dados PRO no desenvolvimento de novas terapias oncológicas, a sua implementação em ensaios clínicos oncológicos continua a ser um desafio. As principais razões identificadas no presente estudo estão relacionadas com o desenho do estudo, a falta de dados, a condução dos ensaios clínicos e a seleção do PROM. 6 Embora a EMA considere o desenho duplamente cego o mais indicado para a recolha de dados PRO, o presente estudo demonstra que a EMA reconhece resultados de desenhos open-label, desde que acompanhados por um planeamento apropriado. Adicionalmente, a ausência de dados (missing data) permanece um obstáculo e está frequentemente associada à fraca adesão por parte dos promotores e equipas do estudo. Consequentemente, o envolvimento de todos os intervenientes, incluindo os doentes, deve ser fomentado. Os PROM mais utilizados continuam a ser European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ) e Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT), independentemente do tipo ou estadio do cancro. Dado que estas medidas se focam na QvRS, podem não apresentar sensibilidade para todas as terapias oncológicas. Apesar de uma extensiva literatura de PROM estar disponível, é possível que os PROM utilizados no âmbito de ensaios clínicos de medicamentos oncológicos necessitem de uma evolução para satisfazer os requisitos das novas terapias. No processo de seleção dos PROM, o diálogo e contacto prévio com as agências regulamentares é recomendável, de forma a assegurar a sua adequação à população e objetivo do estudo. Apenas 17,2% das indicações oncológicas incluídas nesta revisão incluem PRO claims no RCM, sendo que metade se baseiam em resultados sem significado clínico entre braços. Desta forma, sugere-se que a EMA considera que a QvRS vai para além das avaliações de eficácia e segurança e pode ser suportada por endpoints secundários e exploratórios. Finalmente, sublinha-se que 86% das claims concedidas mencionam a QvRS e o estado geral de saúde, confirmando que a EMA utiliza mais frequentemente claims de qualidade de vida. Embora a implementação de PRO permaneça um desafio no contexto dos ensaios clínicos, o seu recurso proporciona mais-valias: monitoriza os sintomas dos doentes, facilita tomadas de decisão partilhadas e apoia decisões económicas, contribuindo para um sistema de saúde otimizado e centrado no doente.

Background: Cancer diseases, and their respective treatment regimens, are associated with significant symptoms and functional limitations. Within this context, where quality of life may be more relevant than longevity, collection of patients reported outcomes (PRO) in clinical trials is of special interest and recommended by regulatory authorities. Within clinical trials framework, PRO may provide evidence to support drug approval, labelling and marketing claims. The present study aims to analyse the evidence based on PRO of new oncology indications approvals by European Medicines Agency (EMA) between 2017 and 2020 and to identify PRO label claims granted. Methods: Oncology drugs and indications approved by EMA between 2017 and 2020 were identified. European Public Assessment Report (EPAR) and Summary of Product Characteristics (SmPC) were reviewed for each drug to identify PRO use and PRO label claims.r Results: A total of 128 oncology indications, corresponding to 76 medicines, were approved; of those 100 (78.1%) included PRO in the confirmatory clinical trials. 37 indications (37.0%) were supported by randomised trials and the remainder 63 by open-label trials. PRO were defined as a secondary endpoint in 60 studies (57.7%), exploratory in 31 (29.8%) and as both in 13 (12.5%). In total, 54 different measures were used, of those 41 (75.9%) were diseasespecific measures. Nevertheless, PROM selected relied on the EORTC (41.3%), FACIT (17.1%) and EQ-5D (29.2%) measures. A total of 76 indications (59.4%) had PRO reviewer comments included in the EPAR, however only 22 indications (17.8%) included label claims in the SmPC. The reasons identified in the EMA reviewers’ commentaries to exclude PRO claims were described for 34 indications (44.7%). Conclusions: Despite growing recognition of the value of PRO data for the development of improved cancer therapies, PRO implementation remains challenging. The main reasons identified in our study are related with study design, missing data, study conduct and PROM selection.