Memory functional connectivity study in patients with temporal lobe epilepsy

Abstract

A Epilepsia do Lobo Temporal (TLE) pode causar deterioração da memória em pacientes e estima-se que seja responsável por cerca de 40% de todas as epilepsias em adultos. Sendo uma das epilepsias mais comuns, é resistente a medicamentos em 76,8% dos casos, necessitando, portanto, de cirurgia. A cirurgia continua a ser uma opção essencial para o tratamento da TLE farmacologicamente intratável. O principal objetivo da cirurgia de epilepsia é a remoção cirúrgica completa do foco epileptógeno com pouco impacto em funções como a memória. No entanto, apenas 66% dos pacientes consegue ficar livre das crises pós-operatórias e mais de 30% dos pacientes sofrem de declínio da memória. Imagens funcionais do cérebro podem ser usadas para explorar padrões cerebrais anormais observados na epilepsia. Através da ressonância magnética funcional (fMRI) já se verificou que existe a reorganização das redes de aquisição da memória dentro do lobo temporal na TLE. Qualquer aplicação clínica de fMRI envolve um paradigma, uma medida funcional definida e uma tarefa que provavelmente ativará a área cortical de interesse. Os estudos de fMRI apresentam um conjunto único de parâmetros de desenho que precisam ser demonstrados. O desenho experimental de um estudo de fMRI é complexo porque envolve questões importantes relacionadas com experiências psicológicas e também questões relacionadas com a aquisição de dados e apresentação de estímulos. O fato é que diferentes estudos e autores produziram diferentes desenhos experimentais no sentido de otimizarem os seus resultados estatísticos, e a conclusão que se pode tirar é que algumas intuições e testes de otimização do design podem ser obtidos a partir de uma compreensão mais aprofundada da análise estatística de dados de fMRI. Devido à possibilidade de observar diferentes áreas de atividade do cérebro através de fMRI, obtendo assim informações valiosas para estudar a disfunção da rede de memória, este projeto visa determinar a rede de memória em indivíduos com epilepsia do lobo temporal através de uma regressão de respostas de inferência fornecidas pelos próprios pacientes. Paradigmas de memória convencionais requerem instrumentação complexa e/ou cara, impedindo a sua adoção mais ampla. Portanto, um paradigma de memória envolvendo abrir e fechar de mãos (aperto de mão) foi adotado aqui para recolher o feedback do paciente sem os referidos constrangimentos. A TLE é uma condição neurológica crónica caracterizada por crises epiléticas recorrentes. É a região mais epileptógena do cérebro humano. Como a TLE é definida pela perda de células e gliose no hipocampo, córtex entorrinal e amígdala, que estão envolvidos na aquisição, armazenamento e recuperação da memória, é crucial entender e determinar a rede de memória em pacientes com TLE através de fMRI. Pacientes e Paradigma: Foram estudados 12 pacientes com TLE com idades compreendidas entre os 25 e 62 anos. Como parte de um protocolo de planeamento pré-cirúrgico, todos os pacientes realizaram um paradigma de abrir e fechar de mãos e um paradigma de memória de rosto-nome adaptado e apresentado usando o PsychoPy. Um desenho em blocos com a duração de 100 segundos foi usado para o paradigma de abrir e fechar de mãos onde se pediu aos pacientes para mover alternadamente cada mão por 10 segundos. O paradigma da memória consistiu em visualizar rostos desconhecidos para o paciente emparelhado com nomes fictícios, num desenho modificado de Novo vs. Repetido, com duração total de 10 minutos. Cada par rosto-nome foi apresentado durante 5 segundos. Um total de quatro séries foram feitas, em que cada série era composta por pares de rosto-nome novos seguidos por uma cruz de fixação para descanso, seguido por pares de rosto-nome repetidos. Os pares de rosto-nome repetidos podiam ter nomes errados associados para verificar se o paciente se lembrava do par correto. A resposta dos pacientes foi fornecida através do abrir e fechar de mãos (mão esquerda para FALSO / mão direita para VERDADEIRO). Aquisição de fMRI: Os scans do cérebro foram feitos usando um equipamento de ressonância magnética de 1,5T com uma bobina de matriz de cabeça de 12 canais. Um scan volumétrico ponderado em T1 foi feito para cada paciente, seguido de sequências de imagem de contraste dependente do nível de oxigênio no sangue (BOLD) para os paradigmas funcionais. Análise de dados: A análise de dados de fMRI foram feitas usando um modelo linear geral (GLM) em FSL com as imagens funcionais no sentido de mapear regiões motoras e regiões relacionadas com a aquisição e recordação da memória. A ferramenta FSL MELODIC foi utilizada para fazer a análise probabilística de componentes independentes (ICA) para dados motores e de memória, e também a ferramenta FSL FEAT foi utilizada para pré-processamento e análise de dados. Eliminação de ruído usando ICA: Artefactos associados ao movimento podem influenciar a compreensão de redes funcionais e a sua relação com variáveis de diferenças individuais e de grupo. Portanto, foram usadas técnicas que visam a remoção de artefactos, de modo a reduzir múltiplas flutuações de ruído. Para eliminar o ruído, componentes ICA derivados dos dados da memória e o comando fsl_regfilt foram utilizados. Análise de região de interesse (ROI) envolvendo aperto de mãos: Os dados de aperto de mãos provenientes do FEAT foram usados para gerar uma máscara binária com SPM ImCalc, criada usando a ferramenta SPM em ambiente MATLAB. A máscara de aperto de mãos e as imagens de memória 3D foram submetidas a um algoritmo para realizar o cálculo de uma imagem de máscara binária com pixels dentro do ROI cujo objetivo foi realizar uma análise de agrupamento temporal (TCA) para inferir a estimativa das médias das séries temporais. Após a realização dos gráficos do TCA foram produzidos os gráficos das séries temporais do estímulo de memória. Cursos de Tempo de Referência (RTCs): Com a série temporal da memória, foi definido um mapa bidimensional, onde o limiar corresponde ao momento em que se considera que um evento ocorre. Estes foram denominados cursos de tempo de referência (RTCs) que são colunas que representam histogramas individuais de aumentos significativos para os vóxeis cujo aumento máximo de sinal ocorreu num ponto de tempo exato. Os RTCs devem indicar se as respostas fornecidas pelos pacientes estão corretas ou não. Para realizar isso, foi feita uma comparação entre as respostas verdadeira/falsa do paradigma espectável da função de resposta hemodinâmica (HRF) de memória e os dados HRF do paciente para selecionar as respostas corretas e incorretas. Análise quantitativa dos dados: Foi realizada uma análise quantitativa, para auxiliar na interpretação fisiológica. Com os RTCs, foram encontradas respostas corretas e incorretas fornecidas pelos pacientes, levando-se em consideração também as regiões anatómicas que denotaram maior ativação. Para isso, foi utilizado o xjView, que forneceu a informação dos dados a nível anatómico. Tendo informações sobre as regiões anatómicas, os dados foram comparados entre os pacientes de modo a entender quais eram os padrões entre aqueles que tiveram melhor desempenho e pior desempenho sendo tiradas conclusões dessas análises Com base na análise quantitativa dos dados, pôde-se observar que metade dos pacientes forneceu a resposta correta, enquanto a outra metade não. Observou-se também que nenhum paciente acertou todas as questões, tendo acertado no máximo 75% - 99% das questões. Encontrámos informações relevantes na tarefa relacionada com respostas motoras. Neste paradigma de memória com tarefas motoras, as regiões motoras foram ativadas conforme o esperado, tais como a área motora suplementar, giro pré-central, giro pós-central, córtex somatossensorial primário e córtex motor primário. A inclusão de uma resposta motora resultou numa sobreposição de respostas de memória com respostas motoras, o que, de acordo com Kinder and Buss 2020, melhora a aquisição da memória. Além das regiões motoras, foram encontradas ativações no córtex auditivo, que processa as informações auditivas; lobo frontal, que é importante para o movimento voluntário; mesencéfalo, que desempenha funções importantes nos movimentos motores e no processamento auditivo e ativação do hipocampo também foi observada. Além disso, também foram encontradas regiões relacionadas à codificação da memória, como giro temporal superior, cúlmen, giro pré-central, cerebelo e o declive. A partir dos resultados e da discussão, podemos concluir que o paradigma da memória suportado por uma resposta motora leva a resultados claros e robustos de acordo com as expectativas. Embora os resultados deste estudo não sejam afetados, existem algumas limitações na nossa metodologia que devem ser consideradas. O tamanho da nossa amostra de 12 pacientes ainda é relativamente pequeno num contexto de um estudo piloto de uma amostra de pacientes relativamente homogénea a nível clínico. O fato de não termos um grupo de controlo pode ser visto como outra limitação deste estudo. Para um estudo futuro, também seria benéfico realizar fMRI durante a aquisição da memória. Para realizar um estudo comparativo com melhores resultados, pode-se continuar com a execução do mesmo paradigma de memória, mas utilizar outros métodos de resposta aos estímulos, nomeadamente os botões como resposta, de forma a comparar os resultados de forma mais direta. Ainda há um longo caminho a percorrer, ao nível do conhecimento, do impacto da TLE na memória, como dos paradigmas que devem ser considerados, visto que não existe um protocolo de fMRI de memória "padrão" devido à variabilidade dos parâmetros a serem considerados.

Temporal Lobe Epilepsy (TLE) can cause memory impairment, being estimated to account for approximately 40% of all epilepsies in adults. For the 76,8% of cases that do not respond farmacologically, neurosurgery is the treatment of choice. Nonetheless, 30% of patients show memory decline after intervention, rendering memory functional mapping key to prevent such outcomes. Thus, this study aimed to assess the functional network associated with memory in patients with TLE. To test the hypothesis that it is possible to achieve clinical levels of accuracy using the hand grasping and face-name memory paradigm designed in this study, fMRI data were collected and analysed from 12 patients diagnosed with TLE. The analysis was done using FSL tools, MATLAB, SPM, and xjView, whilst artefact removal techniques were used as well, followed by hand-grasping region-of-interest analysis to indicate whether the answers given by the patients during paradigm execution were correct. It was observed that half of the patients gave the correct answers, while the other half did not. It was also observed that none of the patients answered all the questions correctly, having answered correctly at most 75% - 99% of the questions. In this memory paradigm with motor tasks, motor regions were activated as expected, such as the supplementary motor area, precentral gyrus, postcentral gyrus, primary somatosensory cortex, and primary motor cortex. Additionally, regions related to memory encoding were also found, such as the temporal lobe and frontal lobe superior temporal gyrus, culmen, precentral gyrus, cerebelum and the declive. Some regions such as hippocampus, fusiform and insula also match what was found in other studies. From the results and the discussion, we can conclude that the memory paradigm supported by a motor response leads to robust results in agreement with expectations.