Genotype-phenotype associations in patients with hypertrophic cardiomyopathy and mutations in the troponin T gene

Abstract

Introdução: A miocardiopatia hipertrófica (MH) é a doença hereditária cardíaca mais comum e é causada por mutações nos genes que codificam proteínas associadas ao sarcómero cardíaco. As mutações no gene que codifica a Troponina T (TNNT2) associamse a MH em cerca de 5% dos casos e estão descritas como cursando com elevado risco de morte súbita (MSC) embora expressando-se com hipertrofia de grau ligeiro. No entanto, a informação publicada é insuficiente e, por vezes, contraditória. Objetivo: Caracterizar o perfil clínico e estabelecer associações genótipo-fenótipo numa população de doentes com MH e mutações no TNNT2 seguidos em Centro de referência. Métodos: Estudo observacional longitudinal retrospetivo de doentes com MH e mutações no gene TNNT2, os quais foram caracterizados clinicamente e através de exames complementares de diagnóstico (ECG e ecocardiograma), no diagnóstico e durante um período de seguimento (Fup) de 13(8-19) anos. Procurámos descrever associações genótipo-fenótipo na doença. Resultados: Foram identificadas 4 mutações diferentes no gene TNNT2 em 11 famílias não relacionadas (prevalência de 9.8% de mutações no gene TNNT2 na nossa casuística); 62 indivíduos foram estudados geneticamente e 28 tinham a mutação (24 dos quais tinham também fenótipo). A penetrância das 4 mutações foi de 85.7%. A variante p.Trp287ter, identificada em 6 famílias, teve penetrância de 91.7%. A evolução clínica foi benigna em 71% dos doentes; em 29% ocorreram complicações (necessidade de miectomia cirúrgica, implantação de devices e/ou evolução para fase de “burnout”). No Fup, nos doentes com MH (todas as mutações) verificou-se progressão para dilatação da aurícula esquerda e maior hipertrofia ventricular. O número de fatores de risco para MSC foi pequeno (quer na admissão, quer no final do Fup) e não ocorreram mortes relacionadas com MH durante o Fup. Conclusões: Os doentes com estas mutações no gene TNNT2 apresentaram-se com um fenótipo incompleto e tardio. O grau de hipertrofia ventricular é muito variável. Apesar do prognóstico adverso descrito na literatura associado a mutações neste gene, a evolução clínica observada para estas 4 mutações foi maioritariamente benigna.

Background: Sarcomeric hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is the most common inherited myocardial disease and is caused by mutations in the cardiac troponin T gene (TNNT2) in up to 5% of patients. Although mutations in this gene have been described in association with mild cardiac hypertrophy but a high risk of sudden cardiac death (SCD), published data are scarce and sometimes contradictory in this regard. Aim: To characterize the clinical profile and establish genotype-phenotype associations in a cohort of Portuguese patients with familial HCM and mutations in the TNNT2 gene, followed in a reference center. Methods: Retrospective longitudinal observational study. Patients with TNNT2 variants were selected for analysis and characterized regarding clinical, ECG and echocardiographic (echo) data, at diagnosis and after a median follow-up (Fup) time of 13(8-19) years. Genotype-phenotype associations were sought. Results: 4 different TNNT2 mutations were identified in 11 unrelated families (prevalence of 9.8% of families with HCM associated with TNNT2 mutations in our center): 62 individuals were genetically screened and 28 carried the mutation (24 with a positive phenotype). Overall, the penetrance of TNNT2 mutations was 85.7%. The nonsense variant p.Trp287ter, identified in 6 families, had a penetrance of 91.7%. The clinical course of TNNT2 disease was benign in 71% of patients (no symptoms/need for interventions during Fup), but 29% had complications, including need for surgical myectomy, device implantation, and/or evolution to a burnout phase. During Fup, HCM patients showed a progressive increase in left atrial diameter and in left ventricular wall thickness, trends observed for all the identified mutations. The burden for SCD risk factors was low, and no deaths related to HCM occurred. Conclusions: Patients with these TNNT2 gene mutations had an incomplete and agerelated penetrance. Left ventricular hypertrophy was highly variable. Although an adverse prognosis is usually claimed for mutations in this gene, the prognosis for these 4 different mutations was benign in most individuals.