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Publicação
Design and implementation of an Ongoing Process Verification (OPV) program
| Nome: | Descrição: | Tamanho: | Formato: | |
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| 1.72 MB | Adobe PDF |
Autores
Orientador(es)
Resumo(s)
Esta tese visa implementar um programa de Verificação Continuada de Processo, promovendo a qualidade dos medicamentos produzidos, estabelecendo uma metodologia sobre como implementá-lo e conceber um protocolo baseado numa avaliação crítica do processo de fabrico de um medicamento escolhido (forma sólida oral, comprimido).
O medicamento considerado foi escolhido de acordo com a sua relevância para a empresa (por ser fabricado em grande número de lotes, ter duas dosagens e apresentar alguns problemas no processo de fabrico).
O fabrico de formas sólidas orais é efetuado de acordo com um processo rígido, com especificações muito rigorosas sobre parâmetros variáveis que são monitorizados de forma univariada e onde o controlo se baseia na verificação da qualidade pós-processo. Para compreender completamente o processo de produção de um comprimido, é necessário atingir alguns objetivos: explicar a variabilidade de lote para lote, prever-se de forma fiável se um lote será ou não bem-sucedido a partir dos dados em processo e analisar todos os fatores que afetam a qualidade.
A Verificação Continuada de Processo destina-se a garantir continuamente que o processo permanece controlado (o estado validado) durante o fabrico de um medicamento. A validação permite detetar desvios inesperados, bem como tendências dos resultados de cada parâmetro com impacto na qualidade final do produto promovendo a reavaliação do processo conduzindo à adoção de melhorias necessárias ao longo do ciclo de vida do produto. Existem vários benefícios provenientes da implementação da Verificação Continuada de Processo, destacando-se: a previsão do número de variações inesperadas no processo, que requerem investigação imediata e urgente; as melhorias do processo podem ser identificadas, justificadas e implementadas de forma mais eficiente; existem métodos mais robustos de controlo do processo e monitorização do processo de fabrico e os processos de revalidação podem ser evitados ou atenuados.
Um pré-requisito para a conceção de um plano de Verificação Continuada de Processo, é a existência de uma Estratégia de Controlo para o produto, gerando informação relacionada com o funcionamento do processo de fabrico. De acordo com a Estratégia de Controlo definida para a Gestão do Ciclo de Vida do Produto (Etapa 3A-fase de avaliação de um número definido de lotes - inclui a avaliação de parâmetros críticos de processo, atributos críticos de qualidade e estimativa da variabilidade e capacidade do processo e, a Etapa 3B - permite a deteção de falhas no processo e a monitorização da robustez do produto/processo - realizada utilizando gráficos de controlo estatístico do processo e notificação de tendências), foi aplicada uma metodologia que permite a análise detalhada dos parâmetros de controlo em processo e parâmetros de equipamento, feita para as etapas do processo de Granulação, Secagem e Compressão necessárias ao fabrico do Medicamento escolhido.
Para identificar variações no processo de fabrico do produto, recorrer a ferramentas estatísticas é a única forma de descrever a “capacidade” de qualquer processo, ou seja, de avaliar os dados estatisticamente que podem resultar na prevenção de uma falha final se a causa da variabilidade puder ser descoberta e retificada antes de esta atingir uma magnitude significativa. Os Atributos Críticos de Qualidade (CQAs) e Parâmetros Críticos do Processo (CPPs) foram avaliados de acordo com ferramentas estatísticas de processo, tais como as cartas de controlo e os Índices de Capacidade de Processo (Cpk e Ppk), que constituem o cerne da análise da Verificação Continuada de Processo, recorrendo à utilização do software Statgraphics XVI (os dados são introduzidos no software sob a forma de um ficheiro Excel® e é possível tratá-los de acordo com as ferramentas estatísticas que se deseja utilizar). As cartas de controlo são a melhor ferramenta estatística para determinar se um processo está ou não em controlo estatístico, sendo utilizada para monitorizar os parâmetros críticos de processo e atributos críticos de qualidade com o objetivo de detetar a ocorrência de variabilidade. Quanto aos Índices de Capacidade de Processo, o Cpk compara a tolerância admissível com a propagação estimada do processo e mede o quão próximo o processo está do objetivo e quão consistente é com a sua capacidade média aproximada; o Ppk incorpora informação tanto sobre a dispersão do processo como sobre a média do mesmo, sendo assim uma medida como o processo está a decorrer, indicando quanta variação apresenta e como é que esta variação irá afetar a capacidade do processo de satisfazer os requisitos.
Através da análise de resultados, foram identificados parâmetros com resultados fora de especificação ou com baixos valores de Índices de Capacidade de Processo. As cartas de controlo e os Índices de Capacidade de Processo foram utilizados em conjunto para uma verificação eficaz do estado de controlo estatístico do processo. Nos parâmetros de controlo em processo (IPC), a Perda por Secagem na fase da Mistura Final foi o parâmetro identificado como mais crítico para o processo, uma vez que não estava em controlo estatístico de acordo com as cartas de controlo e os Índices de Capacidade de Processo Ppk (dosagem 1) = 0.33; Ppk (dosagem 2) = 0.44, Ppk<0.66 é considerado terrível. Quanto aos parâmetros de equipamento, para a Granulação, a Velocidade da Bomba Peristáltica foi identificada como o parâmetro mais crítico (não estava em controlo estatístico) para ambas as dosagens, através da observação das cartas de controlo e dos valores de Índices de Capacidade do Processo: Ppk (dosagem 1) = 0.20; Ppk (dosagem 2) = 0.27. Para a Secagem, a Temperatura do Ar de Entrada, o Volume de Ar de Entrada, a Temperatura do Ar de Saída e a Temperatura do Produto foram os parâmetros que não estavam em controlo estatístico de acordo com as cartas de controlo e os valores de Ppk<0.66 em ambas as dosagens. Para a Compressão, a Força de Pré-Compressão e a “Output Rate” foram os parâmetros que não estavam em controlo estatístico para ambas as dosagens de acordo com as cartas de controlo e os valores de Ppk<0.66.
Em relação aos fatores que influenciaram os resultados fora de especificação, deve ser realçado que os parâmetros de equipamento tiveram mais influência nas mudanças no processo que levaram aos valores fora de especificação em comparação com os parâmetros de controlo em processo (IPC) – podem ser necessários rearranjos nos intervalos de especificação para esses parâmetros. Embora ao longo do processo de fabrico tenham havido resultados fora de especificação e baixos valores de Índices de Capacidade do Processo, os parâmetros de Secagem e Compressão foram os que tiveram mais parâmetros que não estavam em controlo estatístico, sendo assim consideradas as operações unitárias mais críticas no processo de fabrico.
O programa de Verificação Continuada de Processo, que pode ser implementado pela empresa, ajudará a identificar a causa e a reduzir a variabilidade identificada no processo.
This thesis aimed to implement an Ongoing Process Verification (OPV) program, promoting the quality of the produced medicines, establishing a methodology on how to implement the program and to design a protocol based on a critical evaluation of the manufacturing process for a Medicine (solid oral form, tablet). According to a defined Control Strategy, a Methodology was applied: Critical Quality Attributes (CQAs) and Critical Process Parameters (CPPs) were defined, and a process verification was carried out based on a detailed analysis of those parameters for Granulation, Drying and Compression process steps, for the chosen Medicine’s manufacturing process, using Statgraphics Centurion XVI software. Throughout the analysis of the results, parameters with Out of Specification (OOS) results or low Process Capability Indices values were identified. Control charts and Process Capability Indices were used together for effective verification of the process state of control. In IPC parameters, Final Blend Loss on Drying (LOD) was identified as the most critical parameter because it was not in statistical control according to control charts and Process Capability Indices: Ppk (dosage 1) = 0.33; Ppk (dosage 2) = 0.44 (Ppk<0.66 is considered terrible). In Equipment parameters, for Granulation, Peristaltic Pump Speed was identified as the most critical parameter (not in statistical control) with Ppk (dosage 1) = 0.20 and Ppk (dosage 2) = 0.27. For Drying, Inlet Air Temperature, Inlet Air Volume, Outlet Air Temperature and Product Temperature parameters were not under control (all parameters presented a Ppk<0.66, for both dosages). For Compression, the Pre-Compression Force and the Output Rate parameters were not in statistical control (Ppk<0.66). Overall, the factors influenced OOS results, the Equipment parameters were considered to have the highest influence in changes of the process that led to OOS values comparable to the IPC values – resetting specification ranges may be needed for that parameters. Although during the manufacturing process there have been OOS results and low Process Capability Indices, Drying and Compression parameters were the ones that presented a higher number of Equipment related parameters not statistically controlled, being the most critical process steps of the process.
This thesis aimed to implement an Ongoing Process Verification (OPV) program, promoting the quality of the produced medicines, establishing a methodology on how to implement the program and to design a protocol based on a critical evaluation of the manufacturing process for a Medicine (solid oral form, tablet). According to a defined Control Strategy, a Methodology was applied: Critical Quality Attributes (CQAs) and Critical Process Parameters (CPPs) were defined, and a process verification was carried out based on a detailed analysis of those parameters for Granulation, Drying and Compression process steps, for the chosen Medicine’s manufacturing process, using Statgraphics Centurion XVI software. Throughout the analysis of the results, parameters with Out of Specification (OOS) results or low Process Capability Indices values were identified. Control charts and Process Capability Indices were used together for effective verification of the process state of control. In IPC parameters, Final Blend Loss on Drying (LOD) was identified as the most critical parameter because it was not in statistical control according to control charts and Process Capability Indices: Ppk (dosage 1) = 0.33; Ppk (dosage 2) = 0.44 (Ppk<0.66 is considered terrible). In Equipment parameters, for Granulation, Peristaltic Pump Speed was identified as the most critical parameter (not in statistical control) with Ppk (dosage 1) = 0.20 and Ppk (dosage 2) = 0.27. For Drying, Inlet Air Temperature, Inlet Air Volume, Outlet Air Temperature and Product Temperature parameters were not under control (all parameters presented a Ppk<0.66, for both dosages). For Compression, the Pre-Compression Force and the Output Rate parameters were not in statistical control (Ppk<0.66). Overall, the factors influenced OOS results, the Equipment parameters were considered to have the highest influence in changes of the process that led to OOS values comparable to the IPC values – resetting specification ranges may be needed for that parameters. Although during the manufacturing process there have been OOS results and low Process Capability Indices, Drying and Compression parameters were the ones that presented a higher number of Equipment related parameters not statistically controlled, being the most critical process steps of the process.
Descrição
Tese de mestrado, Engenharia Farmacêutica, 2020, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.
Palavras-chave
Control strategy Critical process parameters Critical quality attributes Ongoing process verificatio Process capability indices Teses de mestrado -2021