Função e disfunção da glutamato desidrogenase: regulação metabólica e patologias associadas

Abstract

A glutamato desidrogenase (GDH) é uma enzima que desempenha um papel fundamental na homeostase celular e a sua função é capaz de interligar o metabolismo dos hidratos de carbono com o das proteínas. Dependendo do tecido em que se encontra expressa, a sua atividade é direcionada para a oxidação do glutamato a α-cetoglutarato e amónio ou então para a síntese de glutamato. Nos tecidos humanos é possível encontrar duas isoformas da GDH, a GDH1 e a GDH2, com propriedades funcionais distintas, tal como o seu perfil de expressão. A GDH exerce funções de manutenção de homeostase dos níveis de amónio no fígado e no rim, ao destoxificá-la ou ao sintetizá-la em situações de acidose. A GDH tem capacidade de regular a secreção de insulina pelas células  pancreáticas. Nas células produtoras de esteroides contribui com equivalentes redutores para biossíntese de hormonas, assim como nas células dos testículos permite o contínuo suprimento de nutrientes e de lactato. Já no cérebro mantém os níveis ideais de glutamato à produção de energia e à neurotransmissão. Por outro lado, a GDH pode ser alvo de mutações que alterem a sua função ou a desregulem. Mutações no gene da GDH1 estão na origem da síndrome de hiperinsulinismo/hiperamonémia, onde se verifica a desregulação da homeostase da insulina e do amónio, e onde os doentes portadores manifestam recorrentemente episódios de hipoglicémia em jejum ou pós-prandial, assim como desenvolvem com frequência afeções neurológicas, das quais os episódios de convulsões epiléticas fazem parte. A desregulação da GDH está muitas vezes associada à génese de doenças neurodegenerativas como a doença de Parkinson e a doença de Alzheimer. Por último, há evidências crescentes de que a GDH tem um papel emergente na génese tumoral pois assume um papel bioenergético e está envolvido na homeostase redox.

Glutamate dehydrogenase (GDH) is an enzyme that plays a key role in cellular homeostasis and its function is able to link carbohydrate and protein metabolism. Depending on the tissue in which it is expressed, its activity is directed to the oxidation of glutamate to α-ketoglutarate and ammonia or to glutamate synthesis. In human tissues it is possible to find two GDH isoforms, GDH1 and GDH2, with distinct functional properties, such as their expression profile. GDH serves to maintain homeostasis of ammonium levels in the liver and kidney by detoxifying or synthesizing it in acidosis. GDH has the ability to regulate insulin secretion by pancreatic cells. In steroid-producing cells it contributes with reducing equivalents for hormone biosynthesis, just as in testicular cells it allows the continuous supply of nutrients and lactate. Already in brain it maintains the ideal levels of glutamate to energy production and neurotransmission. On the other hand, GDH may be the target of mutations that alter its function or deregulate it. Mutations in the GDH1 gene lead to hyperinsulinism/hyperammonemia syndrome, where insulin and ammonia homeostasis deregulation occurs, and patients recurrently manifest fasting or postprandial hypoglycaemia episodes, and often develop neurological disorders, of which episodes of epileptic seizures are a part. GDH dysregulation is often associated with the genesis of neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease and Alzheimer's disease. Finally, there is growing evidence that GDH has an emerging role in tumor genesis as it assumes a bioenergetic role and is involved in redox homeostasis.