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Publicação
Lessons learned on the safety of GLP-1 receptor agonists from post-marketing experience
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Orientador(es)
Resumo(s)
Diabetes Mellitus (DM) is one of the most important diseases at public health level around the world.
Over the last 25 years there has been a dramatic increase in the number of people with diabetes around the world. In Portugal, in 2014 the estimated prevalence of Diabetes in population with ages between 20 and 79 years was 13.1%, i.e. more than 1 million of Portuguese people in this age range had Diabetes. During the last decade, in Portugal, it has been observed a significant decrease in the number of potential years of life, lost by DM. Diabetes assumes a preponderant role in the causes of death, and it was the cause of 4.0% of deaths occurred in 2014.
The treatment of diabetes has come a long way in the last century. Starting with the discovery of insulin in 1921, it has seen also the development of antidiabetic drugs. In recent years, newer drugs have become available, targeting specific components of the spectrum of pathophysiologic abnormalities, regulating glucose input, and also addressing glucose utilization and disposal through impacts on insulin resistance and insulin deficiency. The Glucagon-Like Peptide-1 receptor (GLP-1R) agonists mimic the GLP-1 function in order to enhance insulin secretion after food-intake, restoring the incretin function, while being protected from the DPP-4 deactivation. This is achieved by binding to a GLP-1R that resides in the β-cell.
This work focused on drawing a safety profile for GLP-1R agonists and conclude on the need and/or opportunity of adapting their Risk Management Plans (RMPs) for the new markets, taking into account the safety data collected both in EU and U.S.
The methodology herein used was based on the comparison nonclinical and clinical data and RMPs for each medicinal product. Following this, it was presented a resume table identifying the risks considered by European Medicines Agency (EMA) and those ones accepted by U.S. Food and Drug Administration (FDA). After that, a comparison of adverse reactions reported both in European Union (EU) and U.S. within each medicinal product was performed.
It was concluded that the relevant safety information identified in the nonclinical phase was assessed and observed during the clinical phase. The results obtained from all the nonclinical and clinical studies were resumed in the RMP. When observing the post-marketing data, collected from the public databases of adverse reactions reports, it was realized that, although some exceptions, the risks identified previously were the ones mostly reported. In general, the safety concerns identified were similar to all GLP-1R agonists.
Regarding the European and the U.S. data several discrepancies were identified, namely on what concerns to the malignancies occurrence.
It became clear that the occurrence of adverse reactions was associated both to the pharmaceutical formulation of the medicinal products and to their mechanism of action.
Although there are some areas of special concern which require further and thorough analysis (namely the occurrence of cardiovascular (CV) adverse effects and thyroid or pancreatic cancers), it was concluded that all safety concerns are very well monitored and followed either by the EMA/FDA or by the Marketing Authorisation Holders (MAHs).
As final conclusion, it was clear that the safety profile of GLP-1R agonists remain unchanged after this evaluation and no additional minimisation measures, other than those already defined and implemented, seem to be necessary, and, therefore, the RMPs do not need to be updated.
A Diabetes Mellitus (DM) é uma das doenças mais importantes para a saúde a nível mundial. Durante os últimos 25 anos houve um aumento dramático no número de pessoas com diabetes em todo o mundo. Em Portugal, em 2014 a prevalência estimada de Diabetes na população com idades compreendidas entre os 20 e os 79 anos era de 13.1%, isto é, mais de 1 milhão de Portugueses nesta faixa etária tinham Diabetes. Durante a última década, em Portugal, houve uma redução significativa do número de anos de vida, perdidos devido à DM. A Diabetes assume um papel preponderante entre as causas de morte, sendo a responsável por 4% das mortes ocorridas em 2014. O tratamento da diabetes percorreu um longo caminho no século passado. Começando com a descoberta da insulina em 1921, tendo-se também assistido a um grande desenvolvimento de medicamentos antidiabéticos. Nos últimos anos, novos medicamentos ficaram disponíveis, cujos alvos são componentes específicos do espectro das deficiências fisiopatológicas, regulando a entrada de glicose e também a utilização e eliminação de glicose através de ações na resistência à insulina e deficiência de insulina. Os agonistas do recetor do peptídeo-1 semelhantes ao glucagon (GLP-1R) imitam a função do GLP-1 de modo a aumentar a secreção de insulina após a ingestão de alimentos, restaurando a função incretina, enquanto são simultaneamente protegidos da desativação pelo DPP-4. Esta ação é alcançada pela sua ligação ao GLP-1R que se encontra na célula β. Este trabalho focou-se no desenho de um perfil de segurança para os agonistas do GLP-1R com vista a apurar a necessidade de adaptação dos Planos de Gestão de Risco (RMPs) aos novos mercados, tendo em conta os dados de segurança recolhidos na Europa (EU) e nos Estados Unidos (U.S.). A metodologia utilizada baseou-se na comparação dos dados não-clínicos e clínicos com os RMPs para cada medicamento. Apresentou-se em formato tabelar um resumo dos riscos considerados pela Agência Europeia do Medicamento (EMA) e os riscos aceites pela U.S. Food and Drug Administration (FDA). Após esta abordagem, foi realizada uma comparação entre as reações adversas reportadas na EU e nos U.S. para cada um dos medicamentos. Concluiu-se que a informação de segurança relevante identificada na fase não-clínica foi avaliada e observada durante a fase clínica. Os resultados obtidos nos estudos não-clínicos e clínicos foram resumidos no RMP. Pela observação dos dados pós-marketing, obtidos a partir das bases de dados públicas de notificações de reações adversas, concluiu-se que, apesar de algumas exceções, os riscos identificados anteriormente são os mais reportados. Em geral, os problemas de segurança identificados são semelhantes para todos os agonistas GLP-1R. Relativamente aos dados da EU e dos U.S., várias discrepâncias foram detetadas, nomeadamente no que se refere à ocorrência de tumores. Tornou-se evidente que a ocorrência de reações adversas está dependente quer da forma farmacêutica dos medicamentos quer do mecanismo de ação dos mesmos. Embora existam várias áreas de especial atenção que requerem mais e minuciosa análise (nomeadamente a ocorrência de efeitos adversos cardiovasculares (CV) e de cancros da tiroide e pancreáticos), considera-se que todos os problemas de segurança estão bem monitorizados e seguidos tanto pela EMA/FDA como pelos titulares de autorização de introdução no mercado (MAHs). Como conclusão, percebeu-se que o perfil de segurança dos agonistas GLP-1R permaneceu inalterado após esta avaliação. Deste modo, não parece ser necessário propor novas medidas de minimização de risco, para além das já definidas e implementadas, pelo que não é necessário atualizar os RMPs.
A Diabetes Mellitus (DM) é uma das doenças mais importantes para a saúde a nível mundial. Durante os últimos 25 anos houve um aumento dramático no número de pessoas com diabetes em todo o mundo. Em Portugal, em 2014 a prevalência estimada de Diabetes na população com idades compreendidas entre os 20 e os 79 anos era de 13.1%, isto é, mais de 1 milhão de Portugueses nesta faixa etária tinham Diabetes. Durante a última década, em Portugal, houve uma redução significativa do número de anos de vida, perdidos devido à DM. A Diabetes assume um papel preponderante entre as causas de morte, sendo a responsável por 4% das mortes ocorridas em 2014. O tratamento da diabetes percorreu um longo caminho no século passado. Começando com a descoberta da insulina em 1921, tendo-se também assistido a um grande desenvolvimento de medicamentos antidiabéticos. Nos últimos anos, novos medicamentos ficaram disponíveis, cujos alvos são componentes específicos do espectro das deficiências fisiopatológicas, regulando a entrada de glicose e também a utilização e eliminação de glicose através de ações na resistência à insulina e deficiência de insulina. Os agonistas do recetor do peptídeo-1 semelhantes ao glucagon (GLP-1R) imitam a função do GLP-1 de modo a aumentar a secreção de insulina após a ingestão de alimentos, restaurando a função incretina, enquanto são simultaneamente protegidos da desativação pelo DPP-4. Esta ação é alcançada pela sua ligação ao GLP-1R que se encontra na célula β. Este trabalho focou-se no desenho de um perfil de segurança para os agonistas do GLP-1R com vista a apurar a necessidade de adaptação dos Planos de Gestão de Risco (RMPs) aos novos mercados, tendo em conta os dados de segurança recolhidos na Europa (EU) e nos Estados Unidos (U.S.). A metodologia utilizada baseou-se na comparação dos dados não-clínicos e clínicos com os RMPs para cada medicamento. Apresentou-se em formato tabelar um resumo dos riscos considerados pela Agência Europeia do Medicamento (EMA) e os riscos aceites pela U.S. Food and Drug Administration (FDA). Após esta abordagem, foi realizada uma comparação entre as reações adversas reportadas na EU e nos U.S. para cada um dos medicamentos. Concluiu-se que a informação de segurança relevante identificada na fase não-clínica foi avaliada e observada durante a fase clínica. Os resultados obtidos nos estudos não-clínicos e clínicos foram resumidos no RMP. Pela observação dos dados pós-marketing, obtidos a partir das bases de dados públicas de notificações de reações adversas, concluiu-se que, apesar de algumas exceções, os riscos identificados anteriormente são os mais reportados. Em geral, os problemas de segurança identificados são semelhantes para todos os agonistas GLP-1R. Relativamente aos dados da EU e dos U.S., várias discrepâncias foram detetadas, nomeadamente no que se refere à ocorrência de tumores. Tornou-se evidente que a ocorrência de reações adversas está dependente quer da forma farmacêutica dos medicamentos quer do mecanismo de ação dos mesmos. Embora existam várias áreas de especial atenção que requerem mais e minuciosa análise (nomeadamente a ocorrência de efeitos adversos cardiovasculares (CV) e de cancros da tiroide e pancreáticos), considera-se que todos os problemas de segurança estão bem monitorizados e seguidos tanto pela EMA/FDA como pelos titulares de autorização de introdução no mercado (MAHs). Como conclusão, percebeu-se que o perfil de segurança dos agonistas GLP-1R permaneceu inalterado após esta avaliação. Deste modo, não parece ser necessário propor novas medidas de minimização de risco, para além das já definidas e implementadas, pelo que não é necessário atualizar os RMPs.
Descrição
Tese de mestrado, Mestrado em Regulação e Avaliação do Medicamento e Produtos de Saúde, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2017
Palavras-chave
Agonistas GLP-1R Byetta Victoza Bydureon Lyxumia Adlyxin Eperzan Tanzeum Trulicity Reações adversas Teses de mestrado - 2017