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Publicação
Funcionalização de moléculas orgânicas através da polimerização por abertura de anel do L-lactídeo: sínteses e aplicação na terapia do cancro
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Autores
Orientador(es)
Resumo(s)
O cancro é uma das principais causas de morte em todo o mundo sendo imperativo que se desenvolvam novos fármacos capazes de combater esta doença. Um dos compostos mais utilizados mundialmente para tratar o cancro, até à data, tem sido a cisplatina (cis-[Pt(Cl)2(NH3)2]). Outros complexos metálicos têm revelado propriedades citotóxicas bastante relevantes fazendo com que o estudo e pesquisa de novas moléculas biologicamente ativas se tenha tornado numa área com muito desenvolvimento. É neste contexto que se enquadra o trabalho aqui descrito, pela síntese e funcionalização de moléculas orgânicas, nomeadamente ciclamas e fosfano, através da polimerização por abertura de anel do L-lactídeo e posterior coordenação a iões metálicos de ferro e cobre. Desta forma pretendeu-se sintetizar compostos que reunam numa mesma molécula o potencial que os ligandos exibem em termos de atividade biológica, um macroligando biodegradável e biocompatível que confere ao composto final uma maior selectividade para os tumores e, nalguns casos, um fragmento metálico com conhecida atividade citotóxica. Foram sintetizadas e caracterizados sete novas ciclamas, entre as quais cinco macrociclamas, 4 novos compostos de coordenação de ferro(II) e cobre(II) contendo (macro)ciclamas e um novo composto organometálico de ferro(II) contendo um macrofosfano. A caracterização dos compostos obtidos foi feita recorrendo às técnicas espectroscópicas de RMN, FTIR e UV-Vis bem como análise elementar e quando possível, por difração de raios-X em cristal único. O potencial citotóxico dos novos compostos sintetizados foi avaliado na linha celular do adenocarcinoma da mama humano (MDA-MB-231), a qual se destaca por ser uma linha muito agressiva e sem cura atualmente. Verificou-se que a maioria dos compostos usados neste estudo revelou ter propriedades citotóxicas para a referida linha tumoral, sendo que na sua maioria apresentaram valores de citotoxicidade na gama de concentrações micromolar e semelhantes à citotoxicidade da cisplatina (metalofármaco em uso clínico) nas mesmas condições experimentais. O composto de cobre(II) destacou-se por ter um valor de citotoxicidade cerca de duas vezes melhor que o da cisplatina.
Cancer is one of the main causes of death worldwide, being imperative continous research in this field. Up to date, cisplatin (cis-[Pt(Cl)2(NH3)2]) has been one of the mostly used drugs to treat this deasease worldwide. Other metallodrugs have been revealing important cytotoxic properties, fueling the research in this area. The work described in this Master dissertation is placed within this subject through the functionalization of organic molecules, namely cyclams and phosphanes, using them to the ring opening polymerization of L-lactide and further coordination to iron and copper metal ions. Thus, the final goal was the synthesis of new compounds merging into a single molecule the potential that the organic molecules exibit in terms of biological activity, a biodegradable and biocompatible macroligand that confers a higher tumor selectivity and, in some cases, a metallic fragment with known cytotoxic activity. There have been synthesized seven new cyclams (between them five are macrocyclams), four new iron(II) and copper(II) coordination compounds bearing (macro)cyclams as ligands and a new organometallic iron(II) compound bearing a macrophosphane ligand. Compounds characterization has been done by the spectroscopic RMN, FTIR and UV-Vis techniques, as well as single crystal X-ray diffraction whenever possible and elemental analyses. The cytotoxic potential of the new compounds was evaluated in the human breast adenocarcinoma cell line (MDA-MB-231) that is known to be highly aggressive and without cure yet. Most of the compounds were cytotoxic towards this cell line, presenting cytotoxicities in the micromolar range and similar to those observed for cisplatin in the same experimental conditions. The copper(II) complex was the one presenting the best cytotoxicity, twice better than cisplatin.
Cancer is one of the main causes of death worldwide, being imperative continous research in this field. Up to date, cisplatin (cis-[Pt(Cl)2(NH3)2]) has been one of the mostly used drugs to treat this deasease worldwide. Other metallodrugs have been revealing important cytotoxic properties, fueling the research in this area. The work described in this Master dissertation is placed within this subject through the functionalization of organic molecules, namely cyclams and phosphanes, using them to the ring opening polymerization of L-lactide and further coordination to iron and copper metal ions. Thus, the final goal was the synthesis of new compounds merging into a single molecule the potential that the organic molecules exibit in terms of biological activity, a biodegradable and biocompatible macroligand that confers a higher tumor selectivity and, in some cases, a metallic fragment with known cytotoxic activity. There have been synthesized seven new cyclams (between them five are macrocyclams), four new iron(II) and copper(II) coordination compounds bearing (macro)cyclams as ligands and a new organometallic iron(II) compound bearing a macrophosphane ligand. Compounds characterization has been done by the spectroscopic RMN, FTIR and UV-Vis techniques, as well as single crystal X-ray diffraction whenever possible and elemental analyses. The cytotoxic potential of the new compounds was evaluated in the human breast adenocarcinoma cell line (MDA-MB-231) that is known to be highly aggressive and without cure yet. Most of the compounds were cytotoxic towards this cell line, presenting cytotoxicities in the micromolar range and similar to those observed for cisplatin in the same experimental conditions. The copper(II) complex was the one presenting the best cytotoxicity, twice better than cisplatin.
Descrição
Tese de mestrado em Química Tecnológica, apresentada à Universidade de Lisboa, através da Faculdade de Ciências, 2016
Palavras-chave
Terapia do cancro Complexos metálicos Ciclamas Fosfanos Polilactídeo Teses de mestrado - 2016