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Novos conjugados ruténio-péptido para a terapia seletiva do cancro da mama metastático
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Resumo(s)
O cancro da mama metastático (MBC) continua a ser um dos tipos de tumor mais comuns e letais em todo o mundo. Apesar dos contínuos avanços no diagnóstico precoce e no desenvolvimento de novos tratamentos, os doentes com MBC têm um tempo de sobrevida médio inferior a 3 anos. Os medicamentos atualmente disponíveis são pouco eficazes na erradicação das metástases e induzem reações adversas graves, principalmente devido à sua baixa seletividade para as células de cancro. Por isso, urge desenvolver novas abordagens terapêuticas mais efetivas e menos tóxicas, capazes de atuar tanto no tumor primário quanto nas metástases.
Os metalofármacos detêm um papel-chave na quimioterapia do cancro da mama, tendo inspirado o desenvolvimento de complexos metálicos com propriedades inovadoras que possam suprir as necessidades clínicas atuais. Neste contexto, foram já desenvolvidos alguns complexos organometálicos de ruténio(II)ciclopentadienilo com elevada atividade antitumoral e antimetastática in vitro e in vivo contra o cancro da mama, mas que possuem baixa seletividade intrínseca.
O presente trabalho visa ultrapassar as limitações apresentadas pelos referidos complexos de ruténio, através da sua conjugação a péptidos com elevada afinidade para os recetores dos fatores de crescimento fibroblásticos (FGFR), que permitem a sua entrega seletiva no tumor. Os FGFRs encontram-se frequentemente sobre-expressos nas células de cancro da mama e estão associados à sua metastização, resistência à terapia e recidiva precoce. Estes conjugados ruténio-péptido (RuPCs) são constituídos por três unidades: i) um complexo citotóxico de ruténio(II)ciclopentadienilo (unidade terapêutica); ii) um péptido específico do FGFR (unidade de entrega); e iii) um espaçador entre ambas.
Nesta tese, é apresentada a síntese e caraterização estrutural dos primeiros conjugados ruténio(II)ciclopentadienilo-péptido reportados na literatura, divididos em duas famílias: uma primeira que corresponde a um sistema de entrega de metalofármacos convencional; e um segunda “inteligente”, resultante da otimização da anterior, que é capaz de responder a estímulos do microambiente tumoral para libertar controladamente o complexo de ruténio na sua forma ativa no local de ação, de forma a aumentar a eficácia e reduzir a toxicidade. É igualmente reportada a síntese e caraterização dos complexos de ruténio e dos péptidos que constituem os RuPCs; bem como a avaliação da estabilidade, lipofilicidade e interação in silico dos complexos com a membrana celular (alvo terapêutico). É ainda discutida a avaliação do perfil de libertação e da citotoxicidade/seletividade in vitro dos RuPCs e dos complexos/péptidos livres em linhas celulares de cancro da mama com diferentes níveis de expressão de FGFR e em fibroblastos não-tumorais.
Neste trabalho, foi identificado um RuPC líder que mostrou a capacidade de libertar controladamente o complexo de ruténio ativo ao pH do microambiente tumoral, resultando no aumento da citotoxicidade e seletividade para células de cancro da mama FGFR(+) até 6 e 10 vezes, respetivamente; realçando o seu potencial para continuar a ser desenvolvido como um novo agente para a terapia dirigida do MBC.
Descrição
Palavras-chave
Cancro da mama metastático Terapia dirigida Sistemas de entrega de metalofármacos Conjugados ruténio-péptido Complexos de ruténio(II)ciclopentadienilo Metastatic breast cancer Targeted therapy Metallodrug delivery systems Ruthenium-peptide conjugates Ruthenium(II)cyclopentadienyl complexes