Investigation of tocophersolan (TPGS): Pluronic F127 mixed micellar thermosensitive systems and its nasal applicability

Abstract

Cerca de 24 milhões de pessoas em todo o mundo sofrem de esquizofrenia, sendo a doença de saúde mental com mais custos por pessoa globalmente. Os tratamentos para a esquizofrenia congelaram no tempo, por isso, neste projeto foi desenvolvida uma nova tecnologia de formulação da risperidona pela administração nasal, pois tem a vantagem de melhorar a biodisponibilidade do medicamento e reduzir os efeitos adversos a ele associados. A risperidona tem a desvantagem de ser insolúvel em água, assim desenvolveu-se uma formulação que contém TPGS e Pluronic F127 como constituintes de micelas poliméricas termossensíveis. Estas são nanotransportadores que protegem o fármaco hidrofóbico no seu núcleo hidrofóbico, aumentando a solubilização devido à sua camada externa hidrofílica. Para além disso, libertam o fármaco a uma temperatura específica. Para avaliar a viabilidade da formulação determinou-se o valor de 29ºC como o LCST das micelas sem o fármaco, resultado positivo, uma vez que se encontra acima da temperatura ambiente e abaixo da temperatura da cavidade nasal. A risperidona não alterou a estabilidade das micelas, pois o LCST foi o mesmo. A caracterização da mistura das micelas com a risperidona revelou resultados favoráveis, sendo que o tamanho e a distribuição das mesmas cumpriram com os valores de referência. A estabilidade da formulação foi testada em diferentes pH e viscosidade crescente, demonstrando-se que estes parâmetros não a afetam. Os estudos de diluição demonstraram que o valor da LCST aumentou a partir de diluições de 25 vezes, mas os resultados são aceitáveis dado que a cavidade nasal suporta diluições entre 15 a 20 vezes. O soro fisiológico é um excipiente adequado para formulações nasais em concentrações abaixo de 2M, pois, em concentrações mais altas, compromete a estabilidade devido ao aumento da LCST, como demonstrado nos testes de força iónica. Os estudos de mucoadesão revelaram-se positivos uma vez que a adesão à mucosa nasal foi forte, mas não o suficiente para ser permanente, o que favorece a libertação eficaz do fármaco neste local. Estudos in vitro de libertação e permeabilidade da risperidona demonstraram um perfil melhorado da eficácia da risperidona quando encapsulada nas micelas. A formulação apresenta uma possível opção de tratamento para a esquizofrenia.

Approximately 24 million people worldwide have schizophrenia and it is the most costly mental health condition per person globally. Schizophrenia treatment options were freezed in time, but to get around this fact, the aim of this project was to develop and improve new risperidone formulation and technology to achieve nasal administration, which has the advantage of improving the bioavailability of the drug and reduce the side effects associated to it. Risperidone has the disadvantage of being an insoluble drug. A formulation containing TPGS and Pluronic F127 as constituents of mixed micellar thermosensitive systems was developed. These are nanocarriers that can protect the hydrophobic drug in the hydrophobic nucleus and enhance the solubilisation due to its hydrophilic shell, and by being thermosensitive, the drug is released at a certain temperature. To evaluate the potential viability of the formulation, several tests were carried. It was determined that blank mixture polymeric micelles’s LCST value is of 29ºC, which is good because it is above ambient temperature and below nasal cavity temperature. Risperidone did not change the micelles' stability as the LCST remained the same and its characterisation showed great results, where polymeric micelles size and distribution were positive. By testing the variation of the formulation stability, it was possible to conclude that pH from 5 to 7 and viscosity do not interfere with the stability of the formulation. Dilution studies showed that LCST increased at dilutions beyond 25-fold, but it is acceptable given nasal cavity dilution ranges of 15 to 20-fold. Physiological saline is a suitable excipient for nasal formulations below concentrations of 2M as it compromises stability due to a LCST raise on ionic strength tests. Mucoadhesion studies revealed strong but non-permanent adherence to nasal mucosa, which supports effective drug release. in vitro release and permeability studies demonstrated enhanced profile of risperidone when encapsulated in the micelles. Overall, the formulation presents promising potential for being a new treatment option for schizophrenia.