Exploring the intersection of artificial intelligence in understanding Alzheimer’s Disease: the role of the circadian clock and orexin receptors

Abstract

A doença de Alzheimer é uma condição neurodegenerativa altamente complexa, responsável pela maioria dos casos de demência. Dado o envelhecimento progressivo da população e a diversidade dos fatores de risco, prevê-se que a sua prevalência aumente nas próximas décadas, o que irá sobrecarregar os sistemas de saúde em todo o mundo. Apesar das causas das alterações patológicas permanecerem em grande parte desconhecidas, as placas senis, os emaranhados neurofibrilares, o stress oxidativo, a disfunção mitocondrial, a sobre-estimulação glial, a neuroinflamação, a desregulação da homeostase do cálcio neuronal e a perturbação da neurotransmissão colinérgica e glutamatérgica são alguns dos fatores que contribuem para os danos neuronais e subsequente declínio cognitivo observado. É importante referir também que os distúrbios do sono são cada vez mais reconhecidos, não só como manifestações, mas também como fatores fisiopatológicos da doença de Alzheimer. O ciclo sono-vigília está intimamente relacionado com o relógio circadiano, que é um sistema autónomo de temporização das células, responsável por sincronizar inúmeros processos fisiológicos. As orexinas são um par de neuropéptidos amplamente distribuídos pelos sistemas nervosos central e periférico, que estão igualmente envolvidas na regulação deste ciclo, principalmente na promoção e consolidação da vigília. Curiosamente, estes dois sistemas exibem uma relação de auto-reforço, onde o desalinhar circadiano e a desregulação dos níveis de orexina exacerbam a progressão da doença de Alzheimer e vice-versa. Portanto, os antagonistas dos receptores de orexina têm sido investigados no tratamento das perturbações do sono para abrandar a progressão da doença de Alzheimer. A inteligência artificial, em particular a aprendizagem automática, a aprendizagem profunda e o processamento da linguagem natural, surge como uma ferramenta que permite analisar grandes bases de dados, para não só desvendar os processos biológicos subjacentes às relações entre estes sistemas e a doença de Alzheimer, bem como para acelerar a descoberta de biomarcadores, melhorar a precisão do diagnóstico e otimizar o desenvolvimento de fármacos. Apesar do seu potencial, a inteligência artificial enfrenta desafios significativos que limitam a sua aplicação na investigação e na prática clínica da doença de Alzheimer, os quais deverão ser abordados no futuro.

Alzheimer's disease is a highly complex neurodegenerative disorder that accounts for most cases of dementia. Given the diversity of risk factors and the fact that the global population is aging, the prevalence of this disease is predicted to rise in the next decades, which increases the burden on healthcare systems worldwide. Despite the fact that the underlying triggers for the pathological changes remain unknown, senile plaques, neurofibrillary tangles, oxidative stress, mitochondrial dysfunction, glial overstimulation, neuroinflammation, dysregulation of neuronal calcium homeostasis and disruption of cholinergic and glutamatergic neurotransmission are some of the main pathways that are interrelated with the progressive neuronal damage and subsequent cognitive decline observed in Alzheimer's disease. Importantly, sleep disturbances are increasingly recognized not only as manifestations, but also as contributing factors to Alzheimer’s disease pathophysiology. The sleep-wake cycle is closely related to the circadian clock, which is an evolutionarily conserved cell-autonomous timing system that synchronizes various physiological processes. The orexins are a pair of neuropeptides that are widely distributed throughout the central and peripheral nervous systems, and are also implicated in the regulation of the sleep-wake cycle, primarily by promoting long consolidated wakefulness. Interestingly, the circadian and orexin systems seem to be part of a self-reinforcing feedback loop, where circadian misalignment and dysregulation of the orexin levels exacerbate Alzheimer’s disease progression, and vice versa. Thus, recent studies highlight the potential of targeting the orexin receptors to mitigate sleep impairments and slow Alzheimer’s disease progression.Artificial intelligence, particularly through machine learning, deep learning and natural language processing algorithms, has emerged as a transformative tool for unraveling the intricate biological pathways that underlie the relationships between these systems and Alzheimer’s disease, and for accelerating biomarker discovery, enhancing diagnostic accuracy and optimizing drug development by leveraging large and complex datasets. Despite its potential, artificial intelligence faces significant challenges that limit its widespread use in Alzheimer’s disease research and clinical practice and these should be addressed in the future.