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Publicação
B cells at the crossroad of immune responses : insights from primary B-cell immunodeficiencies
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Resumo(s)
B lymphocytes are important players in adaptive immunity and the main targets of current vaccination strategies, with the interaction between B and T cells being fundamental to generate long-term immunity. B cells also play a key role in linking innate and adaptive immunity by expressing receptors that recognize both specific antigens and microbial patterns. The general aim of this work was to investigate the interplay between B cells and other components of the immune system through the study of B-cell immunodeficiencies, namely Common Variable Immunodeficiency (CVID), characterized by impaired antibody production due to defective mature B-cell differentiation, and Congenital Agammaglobulinemia, where early Bcell development is abrogated, commonly resulting in the absence of peripheral B cells. We found BAFF-R expression to be reduced in CVID, particularly in patients with low memory B cells, and associated with high serum levels of BAFF, while TACI expression was significantly increased. BAFF induced BAFF-R down-regulation in vitro, both in healthy individuals and CVID patients. However, the degree of modulation in CVID was impaired, suggesting that these dynamics are affected, with a possible impact in B-cell homeostasis. We also observed that CVID was associated with monocyte activation, irrespective of LPS levels, but in direct association with T-cell activation and B-cell imbalances. To explore the mechanisms underlying chronic immune activation, we studied the role of IL-17, a major pro-inflammatory cytokine implicated in autoimmunity and inflammatory conditions, frequently found in CVID. However, no increase in TH17 cells was found and their frequency was inversely correlated with markers of germinal centre impairment. TH17 cells were severely reduced in Congenital Agammaglobulinemia and directly associated with switchedmemory B cells in healthy subjects. Our data support a link between B-cell differentiation and TH17 homeostasis, with implications for the understanding of the pathogenesis of inflammatory/autoimmune diseases and the physiology of B-cell depleting therapies.
Linfócitos B têm um papel preponderante na imunidade adaptativa e são os principais alvos das estratégias de vacinação, sendo a interacção entre linfócitos B e T fundamental para desenvolver imunidade a longo prazo. Linfócitos B têm também um papel importante no estabelecimento da ponte entre imunidade inata e adaptativa. O objectivo principal deste trabalho foi investigar o diálogo entre linfócitos B e outros elementos do sistema imunitário, através do estudo da Imunodeficiência Comum Variável (IDCV), caracterizada por produção deficiente de anticorpos resultante de defeitos na maturação de linfócitos B, e da Agamaglobulinémia Congénita, em que ocorre um bloqueio precoce no desenvolvimento de linfócitos B, resultando frequentemente na sua ausência em circulação. A expressão de BAFF-R encontrou-se diminuída na IDCV, particularmente em doentes que possuíam uma frequência baixa de linfócitos B de memória, associada a níveis séricos de BAFF elevados. BAFF induziu diminuição de expressão de BAFF-R in vitro, no entanto de forma alterada na IDCV, sugerindo que esta dinâmica está afectada, com possível impacto na homeostasia de linfócitos B. A IDCV associou-se com activação monocitária, não relacionada com níveis de LPS, mas com activaçãode de linfócitos T e alterações de linfócitos B. Para explorar os mecanismos subjacentes à activação imunitária crónica, estudámos o papel da IL-17, citocina pró-inflamatória envolvida em autoimunidade e manifestações inflamatórias, as quais são frequentemente associadas a IDCV. No entanto, não houve aumento de linfócitos TH17 e a sua frequência associou-se inversamente com evidências de defeitos de centros germinativos. Linfócitos TH17 estavam reduzidos na Agamaglobulinémia Congénita, e em indivíduos saudáveis encontravam-se associados com a frequência de linfócitos B de memória com switch. Estes resultados mostram que a homeostasia de linfócitos TH17 se associa à maturação de linfócitos B, com implicações para a compreensão da patogénese de doenças inflamatórias/autoimunes e da fisiologia de terapêuticas depletivas de linfócitos B.
Linfócitos B têm um papel preponderante na imunidade adaptativa e são os principais alvos das estratégias de vacinação, sendo a interacção entre linfócitos B e T fundamental para desenvolver imunidade a longo prazo. Linfócitos B têm também um papel importante no estabelecimento da ponte entre imunidade inata e adaptativa. O objectivo principal deste trabalho foi investigar o diálogo entre linfócitos B e outros elementos do sistema imunitário, através do estudo da Imunodeficiência Comum Variável (IDCV), caracterizada por produção deficiente de anticorpos resultante de defeitos na maturação de linfócitos B, e da Agamaglobulinémia Congénita, em que ocorre um bloqueio precoce no desenvolvimento de linfócitos B, resultando frequentemente na sua ausência em circulação. A expressão de BAFF-R encontrou-se diminuída na IDCV, particularmente em doentes que possuíam uma frequência baixa de linfócitos B de memória, associada a níveis séricos de BAFF elevados. BAFF induziu diminuição de expressão de BAFF-R in vitro, no entanto de forma alterada na IDCV, sugerindo que esta dinâmica está afectada, com possível impacto na homeostasia de linfócitos B. A IDCV associou-se com activação monocitária, não relacionada com níveis de LPS, mas com activaçãode de linfócitos T e alterações de linfócitos B. Para explorar os mecanismos subjacentes à activação imunitária crónica, estudámos o papel da IL-17, citocina pró-inflamatória envolvida em autoimunidade e manifestações inflamatórias, as quais são frequentemente associadas a IDCV. No entanto, não houve aumento de linfócitos TH17 e a sua frequência associou-se inversamente com evidências de defeitos de centros germinativos. Linfócitos TH17 estavam reduzidos na Agamaglobulinémia Congénita, e em indivíduos saudáveis encontravam-se associados com a frequência de linfócitos B de memória com switch. Estes resultados mostram que a homeostasia de linfócitos TH17 se associa à maturação de linfócitos B, com implicações para a compreensão da patogénese de doenças inflamatórias/autoimunes e da fisiologia de terapêuticas depletivas de linfócitos B.
Descrição
Tese de doutoramento, Ciências Biomédicas (Imunologia), Universidade de Lisboa, Faculdade de Medicina, 2012
Palavras-chave
B-Lymphocytes Agammaglobulinemia Monocytes Interleukin-17 Allergy and immunology Teses de doutoramento - 2012