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Publicação
Exploration of the RIPK3 ligand space as a strategy to tackle necroptosis
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| 5.99 MB | Adobe PDF |
Autores
Resumo(s)
A necroptose é um tipo de morte celular necrótica regulada, caracterizada
morfologicamente por uma perda geral da integridade celular e tem sido implicada na
patogénese de várias doenças inflamatórias, infecciosas e degenerativas. Ao contrário da
apoptose, a necroptose é independente de caspases e é mediada principalmente pela proteína
de interação com recetor 1 (RIP1), RIP3 e o domínio de cinase de linhagem mista (MLKL),
tornando as suas inibições um método inovador para modular a necroptose e trazer benefícios
terapêuticos de valor translacional. Embora seja um alvo acionável, o espaço químico da RIPK3
permanece amplamente desconhecido, existindo, por isso, uma necessidade para o
desenvolvimento de pequenas moléculas capazes de fornecer leads e fármacos por meio desse
modo de ação inovador.
Com este trabalho, pretendemos explorar o espaço de ligando da RIPK3 como estratégia
para combater a necroptose. Para isso, tivemos um primeiro objetivo de otimizar um hit
identificado numa colaboração entre o iMed e a Astrazeneca, através da síntese de uma
biblioteca focada de 10-15 pequenas moléculas que permitiriam a determinação de
características-chave para o a ligação ao alvo e forneceriam informações preliminares de SAR.
Embora este objetivo não tenha sido cumprido, foram sintetizados os intermediários da
molécula hit, o que forneceu informações importantes acerca da sua atividade.
O segundo objetivo deste projeto foi a expansão espaço químico da RIPK3, com o intuito
de gerar uma série potencial de reserva para desenvolvimento futuro, através de métodos
computacionais. Foi feito um primeiro screening virtual através de pesquisa por semelhança,
utilizando a molécula identificada pelo iMed/Astrazeneca como template e aproximadamente
400.000 pequenas moléculas obtidas através de bibliotecas de vários vendedores. Este levou à
identificação do composto A2, com bons resultados nos ensaios celulares de necroptose. De
seguida, foi feito um segundo screening virtual, desta vez utilizando o composto A2 como
template; no entanto, os compostos selecionados para ensaios biológicos tiveram apenas
atividade moderada a baixa. Ainda assim, a identificação do composto A2 representa um bom
ponto de partida para o desenvolvimento futuro de outros inibidores de necroptose.
Descrição
Tese de mestrado, Química Medicinal e Biofarmacêutica, 2023, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.
Palavras-chave
Necroptose Proteína Cinase de Interação com Recetor 3 Inibidor Screening virtual Teses de mestrado - 2023