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Publicação
Post-transcriptional circadian gene expression regulation in Trypanosoma brucei
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Orientador(es)
Resumo(s)
The Earth’s rotation forced life to evolve under cyclic day and night environmental changes. In order to anticipate such daily cycles, prokaryote and eukaryote freeliving organisms evolved intrinsic clocks that regulate physiological and behavioral processes. Daily rhythms have been observed in organisms living within hosts, such as parasites. In humans, filariae parasites migrate from the lymphatic system to the peripheral blood at night, which ensures transmission through their vector’s bloodmeal. Human malaria parasite species display synchronous cell cycle durations of 48 or 72 h causing fever every 2 or 3 days, a hallmark of this disease. However, despite such clear daily rhythms, whether parasites have intrinsic molecular clocks or whether they are simply responding to host rhythmic physiological cues remains unknown. Here we show that Trypanosoma brucei, the causative agent of the fatal human sleeping sickness, has an intrinsic circadian clock that regulates its metabolism in both hosts: a vertebrate and a tsetse fly vector. We found that approximately 10% of genes in T. brucei are expressed with a circadian rhythm. The maximum expression of these genes occurs at two different phases of the day and depend on a post-transcriptional mechanism. Circadian genes are enriched in cellular metabolic pathways, and coincide with two peaks of intracellular ATP concentration. Moreover, daily changes in the parasite population lead to differences in suramin sensitivity, a drug commonly used to treat this infection. Since these studies were performed in extracellular parasites grown in culture, our results demonstrate that parasites have intrinsic circadian clocks that regulate parasite biology throughout the day. We anticipate that other parasites and pathogens also have circadian regulation, which, similar to what we observed in T. brucei, may lead to daily differences in the sensitivity to treatment against these infections.
A rotação da Terra forçou os organismos vivos a evoluírem num ambiente de alternância regular entre dia e noite. Como forma de adaptação, organismos procariotas e eucariotas desenvolveram relógios intrínsecos que regulam processos fisiológicos e comportamentais. Ritmos diários foram observados em parasitas, organismos que vivem em hospedeiros. Em humanos, parasitas filariais migram do sistema linfático para o sangue durante a noite para facilitar a sua transmissão através da picada de um mosquito vector. Os parasitas da malária apresentam ciclos celulares síncronos de 48 ou 72 horas, causando febre a cada 2 ou 3 dias. No entanto, apesar de apresentarem estes claros ritmos diários, é desconhecido se estes parasitas possuem relógios intrínsecos ou se apenas respondem a estímulos fisiológicos dos seus hospedeiros. Aqui mostramos que o Trypanosoma brucei, o agente etiológico da doença do sono, possui um relógico circadiano intrínseco que regula o seu metabolismo em ambos os seus hospedeiros: um vertebrado e o seu vector, a mosca tsé-tsé. Mostramos que aproximadamente 10% dos seus genes são expressos com ritmo circadiano. A expressão máxima destes genes ocorre em duas fases do dia, e depende de mecanismos pós-transcricionais. Os genes cicadianos estão enriquecidos em vias metabólicas, e coincide com dois picos de concentração intracelular de ATP. Adicionalmente, as alterações diárias sofridas pela população de parasitas afeta sua resistência à suramina, um fármaco utilizado para tratar esta infecção. Antecipamos que outros parasitas e agentes patogénicos também apresentem regulação circadiana, e que como observámos em T. brucei, apresentem diferenças diárias na sua resistência a tratamento.
A rotação da Terra forçou os organismos vivos a evoluírem num ambiente de alternância regular entre dia e noite. Como forma de adaptação, organismos procariotas e eucariotas desenvolveram relógios intrínsecos que regulam processos fisiológicos e comportamentais. Ritmos diários foram observados em parasitas, organismos que vivem em hospedeiros. Em humanos, parasitas filariais migram do sistema linfático para o sangue durante a noite para facilitar a sua transmissão através da picada de um mosquito vector. Os parasitas da malária apresentam ciclos celulares síncronos de 48 ou 72 horas, causando febre a cada 2 ou 3 dias. No entanto, apesar de apresentarem estes claros ritmos diários, é desconhecido se estes parasitas possuem relógios intrínsecos ou se apenas respondem a estímulos fisiológicos dos seus hospedeiros. Aqui mostramos que o Trypanosoma brucei, o agente etiológico da doença do sono, possui um relógico circadiano intrínseco que regula o seu metabolismo em ambos os seus hospedeiros: um vertebrado e o seu vector, a mosca tsé-tsé. Mostramos que aproximadamente 10% dos seus genes são expressos com ritmo circadiano. A expressão máxima destes genes ocorre em duas fases do dia, e depende de mecanismos pós-transcricionais. Os genes cicadianos estão enriquecidos em vias metabólicas, e coincide com dois picos de concentração intracelular de ATP. Adicionalmente, as alterações diárias sofridas pela população de parasitas afeta sua resistência à suramina, um fármaco utilizado para tratar esta infecção. Antecipamos que outros parasitas e agentes patogénicos também apresentem regulação circadiana, e que como observámos em T. brucei, apresentem diferenças diárias na sua resistência a tratamento.
Descrição
Tese de mestrado, Bioinformática e Biologia Computacional (Biologia Computacional) Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2016
Palavras-chave
T. brucei Ritmo circadiano RNA-seq Teses de mestrado - 2016