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Publicação
Pró-fármacos contendo álcoois de cadeia longa para tratamento da tuberculose : investigação do mecanismo de ação
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Autores
Orientador(es)
Resumo(s)
A tuberculose (TB) é uma doença transmissível persistindo atualmente como um
importante problema de saúde pública. É causada pelo bacilo Mycobacterium tuberculosis. Os
tratamentos eficazes foram desenvolvidos pela primeira vez na década de 1940. No entanto, o
Mycobacterium tuberculosis, desenvolveu várias resistências aos tratamentos existentes. Esta
bactéria possui um envelope celular muito complexo, constituído por ácidos micólicos, que
interfere na sensibilidade da bactéria aos antibióticos hidrofóbicos. Assim, são urgentemente
necessários novos medicamentos ativos contra M. tuberculosis resistente a fármacos que possam
ser usados em regimes terapêuticos curtos e em se possível em doses mais baixas do que o habitual.
Em trabalhos de investigação anteriores sobre a tuberculose, observou-se que alguns ácidos
fracos tinham atividade significativa no Mycobacterium tuberculosis e que os álcoois de cadeia
longa (LCA) usados em pró-fármacos como transportadores também tinham atividade relevante.
Surgiu então a ideia de obter pró-fármacos mútuos contendo estas duas moléculas ativas unidas por
uma ligação éster. Com a síntese destes pró-fármacos pretendia-se obter compostos que pudessem
ter potencialmente uma ação sinérgica e melhor capacidade de entrada nas micobactérias devido à
sua adequada lipofilia. A fim de obter compostos que pudessem sobreviver durante a fase de
transporte, sintetizamos outros ésteres e as amidas lipofílicos derivados de ácidos fracos, estudamos
a sua atividade contra M. tuberculosis, a sua estabilidade em tampão fosfato, no plasma e no
homogenato micobacteriano.
De entre os derivados sintetizados no grupo os derivados de ácidos fracos contendo o grupo
nitro foram especialmente interessantes em termos de atividade e toxicidade, havendo indicações
que poderão funcionar por um mecanismo diferente dos compostos de partida. Por essa razão esta
tese focou-se sobre compostos contendo grupos nitro e também incluiu obtenção de tioésteres e
amidas ampliando a biblioteca de compostos já sintetizados no grupo e o estudo da sua atividade,
estabilidade e ativação.
Os nitrocompostos são moléculas bioativas utilizadas como agentes antimicobacterianos.
Nos últimos anos, essas moléculas têm sido amplamente estudadas em diversas áreas, como
química medicinal, química orgânica, bioquímica, toxicologia e eletroquímica. O modo de ação da
maioria dos nitrocompostos envolve a biotransformação do grupo nitro, libertando intermediários
no processo redox. Alguns desses intermediários reagem com enzimas, membranas e DNA,
fornecendo a base para a sua atividade biológica e efeitos adversos. Nesta dissertação são
explorados alguns aspetos relativos à atividade biológica, mecanismo de ação e toxicidade dos
nitrocompostos, objetivando a pesquisa de novos derivados bioativos com baixa toxicidade.
Para o efeito, sintetizámos os ésteres, tioésteres e as amidas derivados de ácido benzóico,
ácido 4-nitrobenzóico, ácido 3,5-dinitrobenzóico e ácido 3-nitro-5-trifluorometilbenzóico,
contendo comprimentos de cadeia linear de 4, 6, 8, 10, 12, 14 e 16 átomos de carbono e
caracterizámos os compostos quanto a sua estabilidade em tampão de fosfato, plasma humano e
homogenato de micobactéria, e atividade sobre Mycobacterium tuberculosis . Os resultados
obtidos permitem concluir que as nitroamidas lipofílicas são os compostos mais ativo, e que destas
as amidas dinitrosubstituidas são as que possuem maior atividade.
Tuberculosis (TB) is a spreading disease that is a major cause of public health problems. It is caused by the bacillus Mycobacterium tuberculosis. Effective drug treatments were first developed in the 1940s. However, Mycobacterium tuberculosis has developed resistance to existing treatments. Thus, new drugs that are active against drug-resistant M. tuberculosis and useful for short-term therapeutic regimens at the lowest necessary doses are urgently needed. Following research on tuberculosis, it was found that some weak acids had significant activity in Mycobacterium tuberculosis and that the long-chain alcohols (ACL) used in prodrugs as carriers also had relevant activity. The idea of obtaining mutual prodrugs arises from the point that prodrags containing the two promises linked by an ester bond these compounds can potentially have a synergistic action and an improvement in the penetration of mycobacteria due to their adequate lipophilia. However, the most promising compounds were quickly degraded in the presence of serum. In order to obtain compounds that could survive during the transport phase in blood, we synthesized the lipophilic esters and amides derived from weak acids, we studied their activity against M. tuberculosis, their stability in the phosphate buffer, in plasma and in the mycobacterial homogenate. Due to the fact that derivatives of weak acids containing the nitro group were especially interesting in terms of activity and toxicity, this work will focus on obtaining esters and amides derived from weak acids containing nitro groups, expanding the range of derivatives already obtained, and study its activity, stability and activation and going further on the exploration of the mechanism of action of the compounds. To assess our approach, we synthesized the esters, thioesters and the amides derived from benzoic acid, 4-nitrobenzoic acid and 3,5-dinitrobenzoic acid, containing linear chain lengths of 4, 6, 8, 10, 12, 14 and 16 carbon atoms and evaluate their stability in phosphate buffer, human plasma and mycobacteria homogenate. The results show that lipophilic amides are more active than the corresponding esters, and amongests dinitrosubstituted amides have greater activity.
Tuberculosis (TB) is a spreading disease that is a major cause of public health problems. It is caused by the bacillus Mycobacterium tuberculosis. Effective drug treatments were first developed in the 1940s. However, Mycobacterium tuberculosis has developed resistance to existing treatments. Thus, new drugs that are active against drug-resistant M. tuberculosis and useful for short-term therapeutic regimens at the lowest necessary doses are urgently needed. Following research on tuberculosis, it was found that some weak acids had significant activity in Mycobacterium tuberculosis and that the long-chain alcohols (ACL) used in prodrugs as carriers also had relevant activity. The idea of obtaining mutual prodrugs arises from the point that prodrags containing the two promises linked by an ester bond these compounds can potentially have a synergistic action and an improvement in the penetration of mycobacteria due to their adequate lipophilia. However, the most promising compounds were quickly degraded in the presence of serum. In order to obtain compounds that could survive during the transport phase in blood, we synthesized the lipophilic esters and amides derived from weak acids, we studied their activity against M. tuberculosis, their stability in the phosphate buffer, in plasma and in the mycobacterial homogenate. Due to the fact that derivatives of weak acids containing the nitro group were especially interesting in terms of activity and toxicity, this work will focus on obtaining esters and amides derived from weak acids containing nitro groups, expanding the range of derivatives already obtained, and study its activity, stability and activation and going further on the exploration of the mechanism of action of the compounds. To assess our approach, we synthesized the esters, thioesters and the amides derived from benzoic acid, 4-nitrobenzoic acid and 3,5-dinitrobenzoic acid, containing linear chain lengths of 4, 6, 8, 10, 12, 14 and 16 carbon atoms and evaluate their stability in phosphate buffer, human plasma and mycobacteria homogenate. The results show that lipophilic amides are more active than the corresponding esters, and amongests dinitrosubstituted amides have greater activity.
Descrição
Tese de mestrado, Química Medicinal e Biofarmacêutica, 2022, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.
Palavras-chave
Tuberculose Pró-fármacos Nitroamidas Ácidos fracos Estabilidade Atividade Teses de mestrado - 2022