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New insights into how the dysfunction of astrocytes or inhibitory circuits can lead to abnormal brain functions
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Autores
Resumo(s)
Há muitos mais astrócitos do que neurónios no cérebro. Os astrócitos envolvem as
dendrites, os axónios e as sinapses, estando por isso localizados em regiões centrais à
transmissão da informação. Em vez de gerarem ou propagarem potenciais de acção (como
acontece com os neurónios), os astrócitos possuem uma forma de sinalização dependente
de flutuações dos níveis de cálcio no citosol. Este mecanismo, que ocorre
espontaneamente, mas que também pode ser despoletado pela actividade neuronal,
envolve a produção de inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) e a consequente activação dos seus
receptores (IP3R), presentes no retículo endoplasmático (reservatório de cálcio intracelular).
A família de receptores de IP3 é composta por três isoformas, mas dados experimentais
sugerem que apenas uma dessas isoformas, a de tipo 2, seja expressa em astrócitos e não
há evidência de que exista em neurónios. Sabe-se agora que os astrócitos também
possuem toda a maquinaria necessária à libertação vesicular de transmissores químicos
(gliotransmissores), através de exocitose dependente de cálcio. Apesar das inúmeras
evidências sugerindo a interacção dos astrócitos com os terminais pré e pós sinápticos que
estiveram na génese do conceito de sinapse tripartida, a importância dos transientes de
cálcio nos astrócitos e da libertação de gliotransmissores é, ainda, muito controversa.
Um primeiro objectivo dos meus estudos de Doutoramento relacionou-se com a
investigação das possíveis contribuições da sinalização nos astrócitos para a função
cerebral. Colocou-se como hipótese subjacente a estas experiências que a sinalização de
cálcio nos astrócitos modularia a plasticidade sináptica e a dinâmica das redes neuronais. A
ser esse o caso, da abolição das elevações de cálcio nos astrócitos através da eliminação
dos receptores IP3 de tipo 2, esperar-se-ia uma alteração nas respostas fisiológicas que
afectasse a capacidade dos animais realizarem tarefas comportamentais complexas. Nesta
tese apresento evidências experimentais de que a sinalização nos astrócitos é necessária
para a plasticidade dos circuitos neuronais, contribuindo, nomeadamente, para a retenção de memórias e recordações. Aqui se mostra, também, através de um projecto de
colaboração, que a libertação vesicular de gliotransmissores pode afectar as oscilações da
rede neuronal, em particular as de frequência rápida- oscilações gama.
Pensa-se que as oscilações gama sejam cruciais para as capacidades cognitivas e a
sua destabilização é frequentemente observada em doenças do sistema nervoso central,
como a esquizofrenia e o autismo. Evidências anteriores sugerem que o controlo inibitório
dos neurónios principais através dos interneurónios de disparo rápido que expressam
parvalbumina (PV) é, também, fundamental para a existência de ritmos gama normais.
Estas células são particularmente sensíveis ao stress oxidativo durante o seu período de
maturação, que em ratinhos acontece na segunda semana após o nascimento. Em
particular, manipulações que normalmente causam alterações reversíveis no fenótipo dos
interneurónios parvalbuminérgicos em ratinhos adultos, desencadeiam alterações
permanentes quando realizadas durante o período perinatal. É o caso da activação da via
da IL6/Nox2, desencadeada pela exposição repetitiva ao antagonista dos receptores NMDA,
quetamina, o que, por sua vez, conduz a uma diminuição da expressão de PV e da enzima
que sintetiza o neurotransmissor inibitório GABA, GAD67. Neste trabalho investiguei,
também, se essa vulnerabilidade poderia constituir um substrato para alterações celulares e
sinápticas que pudessem conduzir a alterações permanentes das redes e sistemas. Os
resultados obtidos mostraram que a diminuição dos marcadores inibitórios, desencadeada
pela exposição à quetamina durante a segunda semana pós-natal, estava correlacionada
com uma diminuição da excitabilidade dos neurónios parvalbuminérgicos e a consequente
desregulação da sua capacidade de controlo inibitório sobre os neurónios principais. Mais,
as alterações sinápticas iniciadas pela quetamina durante a infância foram suficientes para
induzir alterações significativas na dinâmica da rede neuronal, em particular nas oscilações
gama, em fase ulterior de desenvolvimento. Devido à curta semivida da quetamina, este
trabalho sugere que a destabilização temporária dos receptores NMDA durante a maturação
dos neurónios parvalbuminérgicos possa estar na génese das alterações observadas em
diversas doenças neuropsiquiátricas. Dados obtidos recentemente no nosso laboratório sugerem que, à semelhança do que acontece com o bloqueio farmacológico dos receptores
NMDA, a eliminação do receptor metabótropico de glutamato mGluR5 em neurónios
parvalbuminérgicos (PV-mGluR5) também conduzia à diminuição da expressão de PV e
GAD67 em várias regiões cerebrais, incluindo o hipocampo. No presente trabalho verifiquei
que tal efeito era acompanhado de uma redução funcional das projecções inibitórias para as
células piramidais, sem que tal comprometesse significativamente a plasticidade sináptica
no hipocampo. Investigações futuras poderão clarificar se a atenuação da expressão de PV
e GAD67 observada no mutante PV-mGluR5 se reflecte na dinâmica da rede neuronal e
quais os mecanismos de sinalização que contribuem para tal efeito.
Apesar do mecanismo patofisiológico referido anteriormente ser desencadeado pela
libertação de IL-6, e de estarem documentados muitos outros efeitos nefastos produzidos
por esta citoquina na função cerebral, também lhe foram atribuídas diversas acções
neuroprotectores. Estas acções paradoxais motivaram o meu interesse em estudar como é
que um mediador inflamatório como a IL-6 poderia ter efeitos benéficos no cérebro. A
indicação prévia de que a IL-6 aumentaria a expressão de receptores A1 da adenosina nos
astrócitos, levou-me a participar num trabalho de colaboração em que se investigou se os
efeitos benéficos da IL-6 poderiam ser devidos à amplificação das acções mediadas pelos
receptores A1 da adenosina expressos nos neurónios, cujos efeitos neuroprotectores são
sobejamente conhecidos. Os dados obtidos mostraram que os efeitos benéficos da IL-6
eram, pelo menos em parte, indirectos, confirmando a hipótese de que esta citoquina eleva
a expressão de receptores A1 em neurónios, potenciando por esta via as suas acções na
transmissão sináptica e na neuroprotecção.
Descrição
Tese de doutoramento, Ciências Biomédicas (Neurociências), Universidade de Lisboa, Faculdade de Medicina, 2014
Palavras-chave
Astrocitos Inosítol Retículo endoplásmico Cérebro Neurociências Teses de doutoramento - 2014