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Publicação
The role of bacterial D-Lactate in recovering gut homeostasis during metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD)
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Autores
Resumo(s)
A doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (do inglês, MASLD) é uma condição prevalente, para a qual existem poucos tratamentos eficazes. A manipulação do microbioma intestinal tem se revelado uma abordagem promissora para regular o eixo intestino-fígado. Espécies da família Lactobacillaceae têm demonstrado potencial na atenuação da gravidade da MASLD em parte devido à produção de D-lactato, um metabolito derivado do microbioma intestinal. Este estudo investiga se Limosilactobacillus reuteri DSM 17938, através da produção de D-lactato, pode melhorar a homeostase intestinal e proteger contra a MASLD.
Ratinhos C57BL/6J foram divididos em seis grupos (n=6) e alimentados com dieta controlo (CD) ou dieta rica em gordura e frutose (HFHFD) durante 20 semanas. D-lactato (1 mM) ou Limosilactobacillus reuteri (107 CFU/mL) foram suplementados através da água. O peso corporal foi monitorizado semanalmente. A permeabilidade intestinal foi determinada através do método FITC. Após sacrifício, os tecidos do fígado, íleo e ceco foram analisados. Os efeitos de L. reuteri foram também avaliados num modelo in vitro da microbiota do íleo.
Os resultados revelaram que o D-lactato reduziu significativamente o aumento de peso e a esteatose hepática induzidos pela HFHFD, além de possivelmente diminuir a permeabilidade intestinal. O D-lactato aumentou a expressão de genes relacionados com a integridade das junções celulares, a regulação inflamatória e a oxidação de ácidos gordos nos peroxissomas, ao mesmo tempo que reduziu a necessidade de defesas antioxidantes. Adicionalmente, melhorou o transporte de ácidos biliares, sugerindo uma modulação das interações entre o intestino e o fígado.
Por outro lado, L. reuteri contrariou algumas das alterações na expressão genética induzidas pela HFHFD, no entanto não afetou o ganho de peso ou a esteatose hepática, sugerindo que o D-lactato pode oferecer maiores benefícios terapêuticos ao longo de 20 semanas. Em condições de controlo, tanto o D-lactato como L. reuteri influenciaram a diversidade do microbioma intestinal, porém o impacto da HFHFD sobrepôs estes efeitos. As alterações na expressão genética foram mais pronunciadas no íleo do que no ceco. In vitro, L. reuteri aumentou a presença de Bifidobacterium, um probiótico associado à saúde intestinal e hepática.
Em conclusão, o D-lactato replicou muitos dos benefícios observados com L. reuteri, melhorando a integridade da barreira intestinal, a resposta imunitária e a oxidação de ácidos gordos. Estes resultados destacam o seu potencial terapêutico na MASLD, especialmente no que diz respeito à melhoria da função intestinal.
Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) is a prevalent condition with few effective treatments. Emerging research highlights the potential of targeting the gut-liver axis via the gut microbiome. Lactobacillaceae species have shown promise in reducing MASLD severity, partly through the production of D-lactate, a gut microbiome-derived metabolite. This study explores whether Limosilactobacillus reuteri DSM 17938, through D-lactate production, can modulate gut homeostasis and protect against MASLD. C57BL/6J mice were divided into six groups (n=6) and fed a control diet (CD) or a high-fat, high-fructose diet (HFHFD) for 20 weeks. D-lactate (1 mM) or L. reuteri (10⁷ CFU) was supplemented in drinking water. Mice body weights were measured weekly. Intestinal permeability was evaluated using the FITC method. After mice sacrifice, liver, ileum and ceacum tissues were analyzed. The effects of L. reuteri were also studied in an in vitro ileum microbial model. Results showed D-lactate significantly reduced HFHFD-induced weight gain and liver steatosis, and potentially reduced gut permeability. D-lactate enhanced the expression of genes involved in cell junction integrity, inflammatory regulation, and peroxisomal fatty acid oxidation, while reducing the need for antioxidant defenses. Additionally, it improved bile acid transport, likely modulating gut-liver interactions. In contrast, L. reuteri counteracted some HFHFD-induced gene expression changes but did not affect weight gain or liver steatosis, suggesting that D-lactate may offer greater therapeutic benefits over 20 weeks. Under control conditions, both D-lactate and L. reuteri influenced gut microbiota diversity, although HFHFD overshadowed these effects. Gene expression changes were more pronounced in the ileum than in the caecum. In vitro, L. reuteri increased Bifidobacterium, a probiotic associated with gut and liver health. In conclusion, D-lactate replicated many of L. reuteri benefits, improving gut barrier integrity, immune response, and fatty acid oxidation, highlighting its therapeutic potential in MASLD, especially in enhancing intestinal function.
Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) is a prevalent condition with few effective treatments. Emerging research highlights the potential of targeting the gut-liver axis via the gut microbiome. Lactobacillaceae species have shown promise in reducing MASLD severity, partly through the production of D-lactate, a gut microbiome-derived metabolite. This study explores whether Limosilactobacillus reuteri DSM 17938, through D-lactate production, can modulate gut homeostasis and protect against MASLD. C57BL/6J mice were divided into six groups (n=6) and fed a control diet (CD) or a high-fat, high-fructose diet (HFHFD) for 20 weeks. D-lactate (1 mM) or L. reuteri (10⁷ CFU) was supplemented in drinking water. Mice body weights were measured weekly. Intestinal permeability was evaluated using the FITC method. After mice sacrifice, liver, ileum and ceacum tissues were analyzed. The effects of L. reuteri were also studied in an in vitro ileum microbial model. Results showed D-lactate significantly reduced HFHFD-induced weight gain and liver steatosis, and potentially reduced gut permeability. D-lactate enhanced the expression of genes involved in cell junction integrity, inflammatory regulation, and peroxisomal fatty acid oxidation, while reducing the need for antioxidant defenses. Additionally, it improved bile acid transport, likely modulating gut-liver interactions. In contrast, L. reuteri counteracted some HFHFD-induced gene expression changes but did not affect weight gain or liver steatosis, suggesting that D-lactate may offer greater therapeutic benefits over 20 weeks. Under control conditions, both D-lactate and L. reuteri influenced gut microbiota diversity, although HFHFD overshadowed these effects. Gene expression changes were more pronounced in the ileum than in the caecum. In vitro, L. reuteri increased Bifidobacterium, a probiotic associated with gut and liver health. In conclusion, D-lactate replicated many of L. reuteri benefits, improving gut barrier integrity, immune response, and fatty acid oxidation, highlighting its therapeutic potential in MASLD, especially in enhancing intestinal function.
Descrição
Tese de mestrado, Ciências Biofarmacêuticas, 2024, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.
Palavras-chave
D-lactate Intestinal homeostasis Limosilactobacillus reuteri MASLD Teses de mestrado - 2024