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Publicação
Targeting p53 with indole-based compounds
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Orientador(es)
Resumo(s)
p53 tumour suppressor protein, a nuclear transcription factor with pro-apoptotic function, protects cells from malignant transformation, and is known as the ´guardian of the genome`, since it triggers a variety of cellular responses, such as cell cycle arrest, apoptosis or senescence in response to several cellular stresses.
Cancer is a generic term for a wide group of diseases that are characterized by abnormal cell growth, leading to the formation of malignant tumours. p53 is a critical tumour suppressor that is commonly mutated in cancers (>50%). Therefore, it is one of the prime targets in anticancer drug discovery, since it plays a critical role as a tumour suppressor, preventing cancer development. Malaria, a disease caused by Plasmodium parasites, affects millions of people every year, and is one of the major causes of death in many developing countries. Recently, new targets for malaria treatment are under study, and some studies reported that the p53 tumour suppressor pathway is perturbed during the liver stage of Plasmodium infection, when parasites suppress the levels of host p53, increasing survival of the infected cell. Therefore, p53 may be a common target in cancer and malaria.
Several chemical families have been studied for the treatment of both these diseases. Among these, the spirooxindole family of compounds appears extremely promising, and has prompted the interest of medicinal chemists. Spirooxindoles are found in a variety of biologically active molecules and natural products, presenting several activities, including both antimalarial and anticancer, making them an attractive scaffold for drug discovery. Despite the huge number of small molecules that have been described in the literature so far, only a few have reached clinical trials, including APG-115 (a spirooxindole) and NITD609 (a spiroindolone), currently under evaluation for the treatment of cancer and malaria, respectively. In our research group, several five-membered ring spirooxindole scaffolds have been developed, and some of the studied scaffolds displayed antiplasmodial (e.g. spiro-[1,3,4]-oxadiazoline oxindoles) and antiproliferative activities (e.g. spiro-[1,2,4]-oxadiazoline oxindoles).
In this Master’s thesis, the development of a novel library of spirooxadiazoline oxindole derivatives with a [1,3,4]-oxadiazole core, and the biological evaluation of antimalarial and anticancer activities are reported. Twelve spirooxadiazoline oxindole derivatives were synthesized by 1,3-dipolar cycloaddition of isatin derivatives with nitrile imines (formed in situ from hydrazonyl chloride derivatives), with moderate to high reaction yields (43-80%).
Given the promising antiplasmodial activities against both the liver and blood stages of malaria parasites obtained by our research group for this family of compounds, the activity of the newly synthesized library against hepatic Plasmodium infection was also evaluated. Six compounds showed antiplasmodial activities against the liver stage of infection, with IC50 values ranging from 3.5 to 9.5 μM. The obtained activities are within the same range of activities previously obtained for this chemical family.
The six most active compounds synthesized, were also evaluated in the colon cancer cell lines HCT116 p53(+/+) and SW620, as other derivatives showed antiproliferative activity in SW620 cell line. The six spirooxadiazoline oxindoles evaluated in cancer colon cell lines did not show any significant activity against HCT116 p53(+/+) cell line expressing wt p53, but in SW620 cell line with mut p53 three compounds showed antiproliferative activity with cell viabilities ranging from 36 to 62%. These activities in SW620 cell line showed to be very promising, since two of the active compounds demonstrated cell viabilities bellow the previously obtained for this chemical family.
In conclusion, in this Master’s thesis we confirmed that spiro-[1,3,4]-oxadiazoline oxindoles represent a promising scaffold for the development of new antiplasmodial and anticancer agents. In addition, a more complete structure activity relationship study of this chemical family was performed with the introduction of different structural features (e.g. alkylic moieties and different halogen atoms).
A proteína supressora de tumor p53, um fator de transcrição nuclear com função pró-apoptótica, protege as células da transformação maligna e é conhecida como ‘guardiã do genoma’, pois desencadeia uma variedade de respostas celulares, como paragem do ciclo celular, apoptose ou senescência em resposta a vários stresses celulares. O cancro é um termo genérico para um amplo conjunto de doenças que são caracterizadas pelo crescimento anormal das células, levando à formação de tumores malignos. A p53 é uma proteína supressora de tumor crítica que geralmente se apresenta mutada em cancros (>50%). Deste modo, representa um dos principais alvos na descoberta de fármacos anticancerígenos, uma vez que desempenha um papel crítico como supressora de tumores, impedindo o desenvolvimento de cancro. A malária, uma doença causada por parasitas Plasmodium, afeta milhões de pessoas todos os anos e é uma das principais causas de morte em muitos países em desenvolvimento. Recentemente, novos alvos para o tratamento da malária têm sido estudados, e alguns estudos reportaram que a via supressora de tumores da proteína p53 é perturbada durante a fase hepática da infeção com Plasmodium, quando os parasitas suprimem os níveis de p53 do hospedeiro, aumentando a sobrevivência da célula infetada. Assim, a p53 pode ser um alvo em comum no cancro e na malária. Várias famílias químicas têm sido estudadas para o tratamento destas duas doenças. Entre as várias famílias, a família de compostos spirooxindóis parece extremamente promissora, e suscitou o interesse dos químicos medicinais. Os spirooxindóis são encontrados numa grande variedade de moléculas biologicamente ativas e produtos naturais, apresentando várias atividades, incluindo as antimaláricas e anticancerígenas, tornando-o um núcleo promissor na descoberta de novos fármacos. No entanto, apesar de um grande número de pequenas moléculas terem sido descritas na literatura até agora, apenas algumas chegaram a ensaios clínicos, incluindo a APG-115 (um spirrooxindole) e a NITD609 (uma spiroindolona), atualmente em estudo para o tratamento do cancro e da malária, respetivamente. No nosso grupo de investigação, vários núcleos de spirooxindóis com anéis de cinco membros foram desenvolvidos, e alguns dos núcleos estudados exibiram atividades antiplasmódicas (por exemplo, spiro-[1,3,4]-oxadiazolina oxindóis) e atividades antiproliferativas (por exemplo, spiro-[1,2,4]-oxadiazolina oxindóis). Nesta dissertação, é reportado o desenvolvimento de uma nova biblioteca de derivados de spirooxadiazolina oxindóis com núcleo [1,3,4]-oxadiazolina, e a avaliação biológica das atividades antimalárica e anticancerígena. Doze derivados de spirooxadiazolina oxindóis foram sintetizados por cicloadição 1,3-dipolar de derivados de isatina com nitrilo iminas (formadas in situ a partir de derivados de cloreto de hidrazonilo), com rendimentos de reação moderados a elevados (43-80%). Dadas as promissoras atividades antiplasmódicas contra ambas as fases hepática e sanguínea dos parasitas da malária obtidas pelo nosso grupo de investigação para esta família de compostos, a atividade desta nova biblioteca foi também avaliada contra a fase hepática da infeção com Plasmodium. Seis compostos apresentaram atividades antiplasmódicas contra a fase hepática da infeção, com valores de IC50 entre 3.5 e 9.5 μM. As atividades obtidas estão dentro da mesma gama de atividades anteriormente obtidas para esta família química. Os seis compostos mais ativos sintetizados foram também avaliados nas linhas celulares de cancro do cólon HCT116 p53(+/+) e SW620, uma vez que outros derivados mostraram atividade antiproliferativa na linha celular SW620. As seis spirooxadiazolina oxindóis testadas não mostraram atividade significativa na linha celular HCT116 p53(+/+) expressando wt p53, mas na linha celular SW620 que expressa mut p53, três compostos mostraram atividades antiproliferativas com viabilidades celulares a variar entre 36 e 62%. Estas atividades na linha celular SW620 mostraram ser muito promissoras, uma vez que dois dos compostos ativos mostraram viabilidades celulares abaixo das anteriormente obtidas para esta família química.Em conclusão, nesta dissertação confirmámos que as spiro-[1,3,4]-oxadiazolinas oxindóis representa um núcleo promissor para o desenvolvimento de novos agentes antiplasmódicos e anticancerígenos. Além disso, um estudo de relação estrutura atividade mais completo foi realizado para esta família química, com a introdução de diferentes características estruturais (e.g. unidades alquílicas e diferentes átomos de halogénio).
A proteína supressora de tumor p53, um fator de transcrição nuclear com função pró-apoptótica, protege as células da transformação maligna e é conhecida como ‘guardiã do genoma’, pois desencadeia uma variedade de respostas celulares, como paragem do ciclo celular, apoptose ou senescência em resposta a vários stresses celulares. O cancro é um termo genérico para um amplo conjunto de doenças que são caracterizadas pelo crescimento anormal das células, levando à formação de tumores malignos. A p53 é uma proteína supressora de tumor crítica que geralmente se apresenta mutada em cancros (>50%). Deste modo, representa um dos principais alvos na descoberta de fármacos anticancerígenos, uma vez que desempenha um papel crítico como supressora de tumores, impedindo o desenvolvimento de cancro. A malária, uma doença causada por parasitas Plasmodium, afeta milhões de pessoas todos os anos e é uma das principais causas de morte em muitos países em desenvolvimento. Recentemente, novos alvos para o tratamento da malária têm sido estudados, e alguns estudos reportaram que a via supressora de tumores da proteína p53 é perturbada durante a fase hepática da infeção com Plasmodium, quando os parasitas suprimem os níveis de p53 do hospedeiro, aumentando a sobrevivência da célula infetada. Assim, a p53 pode ser um alvo em comum no cancro e na malária. Várias famílias químicas têm sido estudadas para o tratamento destas duas doenças. Entre as várias famílias, a família de compostos spirooxindóis parece extremamente promissora, e suscitou o interesse dos químicos medicinais. Os spirooxindóis são encontrados numa grande variedade de moléculas biologicamente ativas e produtos naturais, apresentando várias atividades, incluindo as antimaláricas e anticancerígenas, tornando-o um núcleo promissor na descoberta de novos fármacos. No entanto, apesar de um grande número de pequenas moléculas terem sido descritas na literatura até agora, apenas algumas chegaram a ensaios clínicos, incluindo a APG-115 (um spirrooxindole) e a NITD609 (uma spiroindolona), atualmente em estudo para o tratamento do cancro e da malária, respetivamente. No nosso grupo de investigação, vários núcleos de spirooxindóis com anéis de cinco membros foram desenvolvidos, e alguns dos núcleos estudados exibiram atividades antiplasmódicas (por exemplo, spiro-[1,3,4]-oxadiazolina oxindóis) e atividades antiproliferativas (por exemplo, spiro-[1,2,4]-oxadiazolina oxindóis). Nesta dissertação, é reportado o desenvolvimento de uma nova biblioteca de derivados de spirooxadiazolina oxindóis com núcleo [1,3,4]-oxadiazolina, e a avaliação biológica das atividades antimalárica e anticancerígena. Doze derivados de spirooxadiazolina oxindóis foram sintetizados por cicloadição 1,3-dipolar de derivados de isatina com nitrilo iminas (formadas in situ a partir de derivados de cloreto de hidrazonilo), com rendimentos de reação moderados a elevados (43-80%). Dadas as promissoras atividades antiplasmódicas contra ambas as fases hepática e sanguínea dos parasitas da malária obtidas pelo nosso grupo de investigação para esta família de compostos, a atividade desta nova biblioteca foi também avaliada contra a fase hepática da infeção com Plasmodium. Seis compostos apresentaram atividades antiplasmódicas contra a fase hepática da infeção, com valores de IC50 entre 3.5 e 9.5 μM. As atividades obtidas estão dentro da mesma gama de atividades anteriormente obtidas para esta família química. Os seis compostos mais ativos sintetizados foram também avaliados nas linhas celulares de cancro do cólon HCT116 p53(+/+) e SW620, uma vez que outros derivados mostraram atividade antiproliferativa na linha celular SW620. As seis spirooxadiazolina oxindóis testadas não mostraram atividade significativa na linha celular HCT116 p53(+/+) expressando wt p53, mas na linha celular SW620 que expressa mut p53, três compostos mostraram atividades antiproliferativas com viabilidades celulares a variar entre 36 e 62%. Estas atividades na linha celular SW620 mostraram ser muito promissoras, uma vez que dois dos compostos ativos mostraram viabilidades celulares abaixo das anteriormente obtidas para esta família química.Em conclusão, nesta dissertação confirmámos que as spiro-[1,3,4]-oxadiazolinas oxindóis representa um núcleo promissor para o desenvolvimento de novos agentes antiplasmódicos e anticancerígenos. Além disso, um estudo de relação estrutura atividade mais completo foi realizado para esta família química, com a introdução de diferentes características estruturais (e.g. unidades alquílicas e diferentes átomos de halogénio).
Descrição
Tese de mestrado, Química Farmacêutica e Terapêutica, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2019
Palavras-chave
Spirooxadiazolina oxindoles Cancer Malaria Liver stage Plasmodium infection p53 Teses de mestrado - 2019