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Publicação
Design and testing of serotonergic-based therapies to decrease the impact of moderate to severe psoriasis
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Resumo(s)
A psoríase é uma doença inflamatória crónica que afeta cerca de 2 a 3% da população mundial. Esta doença tem uma forte componente genética e imunológica, envolvendo uma complexa interação entre os queratinócitos e as células do sistema imunitário inato e adaptativo. A psoríase é uma doença dermatológica que se manifesta através de uma hiperplasia epidérmica que forma uma placa psoriática caracterizada pela sua rigidez e espessura. Para além dos seus efeitos na pele, esta doença afeta também outros sistemas, estando associada a doenças cardiovasculares, artrite psoriática, osteoporose, entre outras. A psoríase tem também um forte impacto a nível psicossocial, com stress, ansiedade e depressão descritos como alguns dos sintomas associados.
As atuais abordagens terapêuticas à psoríase envolvem tratamentos sistémicos, fototerapêuticos e tópicos, sendo que estes podem ser administrados isoladamente ou como adjuvantes. A escolha da formulação tópica a aplicar deve ser feita de acordo com a localização das lesões e a preferência do doente, uma vez que o tipo de formulação tem um enorme impacto na adesão e eficiência da terapêutica. Os tratamentos tópicos convencionais (geles, espumas, pomadas e cremes) encontram no estrato córneo, especialmente de uma pele psoriática, uma barreira importante à penetração da formulação e, consequentemente, à eficácia da terapêutica. Os sistemas avançados de libertação de fármacos, que podem ser divididos em micro e nanoemulsões, sistemas de partículas (“solid lipid nanoparticles” e “nanostructured lipid carriers”), sistemas vesiculares ( lipossomas, “permeation enhancer vesicles”, entre outras) e sistemas poliméricos, promovem a solubilidade e estabilidade do fármaco enquanto aumentam a sua entrada e a retenção na pele, evitando o seu efeito sistémico e, consequentemente, estão associados a um aumento da eficácia e adesão à terapêutica.
Vários estudos têm mostrado um possível papel da serotonina, uma hormona e neurotransmissor do sistema nervoso central e periférico, na patogénese desta doença. A serotonina é maioritariamente produzida nas células enterocromafins, e transportada pelas plaquetas sanguíneas, mas está também presente em algumas células da pele como os queratinócitos, melanócitos e fibroblastos. Na presença de um estímulo, como danos do endotélio ou variação da hemóstase, a serotonina é libertada na corrente sanguínea exercendo um papel na ativação de células do sistema imunitário e, dependendo do recetor a que se liga nas células cutâneas, poderá ter efeitos contrários, resultando num efeito indutor da proliferação dos queratinócitos ou num efeito anti-inflamatório.
Vários estudos mostram que, na psoríase, há uma maior expressão da serotonina nas zonas com placa psoriática, estando também associada uma maior expressão da proteína responsável pelo transporte da serotonina (SERT), cuja síntese é estimulada por citocinas predominantes na patogénese da psoríase e cujo efeito se relaciona com um aumento da apoptose das células imunitárias, tornando-se assim um ponto de interesse no estudo de futuras abordagens terapêuticas.
Os fármacos inibidores da recaptação da serotonina parecem reduzir os níveis de citocinas e suprimir a ativação das células dendríticas na apresentação de antigénios em doentes com depressão tratados com os mesmos. Porém, na área da psoríase, ainda há poucos estudos realizados, sendo que existem resultados contraditórios quanto aos efeitos destes fármacos. Alguns estudos referem uma exacerbação da psoríase, enquanto outros relatam uma melhoria da mesma, sugerindo um efeito protetor dos inibidores da recaptação da serotonina na psoríase, associando a sua administração sistémica a uma diminuição da necessidade de tratamento sistémico específico para esta doença. Apesar dos efeitos benéficos, a administração sistémica dos inibidores da recaptação da serotonina está associada a efeitos adversos, pelo que se torna um ponto de interesse um estudo da aplicação tópica dos mesmos na psoríase.
A incorporação de inibidores da recaptação da serotonina em sistemas avançados de libertação de fármacos para aplicação tópica é ainda uma área pouco explorada pelo que este trabalho de campo pretende estudar a incorporação destes fármacos em nanosistemas como “solid lipid nanoparticles”, “nanostructured lipid carriers” e “permeation enhancer vesicles”, para aplicação tópica. Os fármacos estudados foram: sertralina, fluvoxamina, escitalopram, fluoxetina e paroxetina.
Inicialmente, realizaram-se testes de solubilidade dos fármacos em diferentes lípidos, de forma a escolher os lípidos a serem utilizados nas formulações. Adicionalmente, foram formuladas partículas vazias de forma a perceber quais os lípidos que resultavam em partículas com melhores características (tamanho e homogeneidade da distribuição). Os lípidos escolhidos, Precirol®, no caso das “solid lipid nanoparticles”, e Precirol® e Transcutol®, no caso das “nanostructured lipid carriers”, foram incorporados na formulação juntamente com os diferentes fármacos e o tensioativo, Tween® 80, através do processo de homogeneização a quente seguida de arrefecimento rápido das partículas. No caso das “permeation enhancer vesicles” foi utilizado um método de agitação mecânica à temperatura ambiente para formular vesículas contendo fosfatidilcolina de soja, Transcutol®, Ácido Oleico®, água e os diferentes fármacos. Todas as formulações foram caracterizadas em termos do tamanho das partículas e homogeneidade da distribuição das mesmas e foi realizado, como exemplo, um estudo da eficiência de encapsulação de quantidades crescentes de escitalopram em “permeation enhancer vesicles”, visto que no momento em que os estudos foram efectuados, este era o único fármaco com um método de quantificação desenvolvido.
No final deste trabalho de campo, os resultados obtidos mostraram que as “solid lipid nanoparticles” e as “nanostructured lipid carriers” formuladas não eram estáveis nas condições estudadas uma vez que, 2 meses pós-formulação, se apresentavam precipitadas, sugerindo uma possivel não encapsulação do fármaco ou a necessidade de adição de uma maior percentagem de tensioativo. As “permeation enhancer vesicles”, por outro lado, apesar de não terem estudos de estabilidade, mostraram resultados promissores em termos de tamanho e homogeneidade da dispersão, bem como em termos de textura, uma vez que formaram um gel sem a adição de excipientes específicos para o efeito. Estas vesículas são mais versáteis tanto em termos de encapsulação de fármacos hidrofóbicos, como é o caso dos inibidores da recaptação da serotonina, como em termos do seu potencial de permeação através da pele, uma vez que, na sua constituição apresentam agentes estabilizadores (fosfolípidos) e destabilizadores (indutores de permeação) que tornam a vesicula mais elástica e deformável, facilitando assim a sua passagem através das várias camadas da pele.
Como perspetivas futuras, dada a facilidade e sustentabilidade do processo de formulação das vesiculas (formulação simples, com poucos constituintes, preparada à temperatura ambiente, sem necessidade de remover solventes) fica a possibilidade de estudo deste método para um aumento de escala. Para além disso, poderá ser feito um estudo mais aprofundado da incorporação dos fármacos inibidores seletivos da recaptação da serotonina nestas vesiculas, com foco na otimização da formulação e estudo das características da mesma, como medição do potencial zeta, eficiência de encapsulação, reologia, estudos de libertação in vitro e de permeação e, estudos de estabilidade. Dos fármacos estudados, destaca-se a fluvoxamina, que obteve bons resultados tanto em estudos in vivo como em termos de tamanho e homogeneidade da dispersão sendo, por isso, uma molécula promissora para estudos futuros.
Psoriasis is a chronic inflammatory disease with a strong immune component, related to the interaction between keratinocytes and innate and adaptive immune cells, in a complex pathogenesis mechanism. This skin disease is characterized by epidermal hyperplasia which leads to the formation of psoriatic plaques, and also has strong psychosocial components, causing stress, anxiety and depression. Several studies have shown a possible role of the neurotransmitter serotonin in the pathogenesis of this disease, with ongoing research on the effect of serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) in psoriasis. The therapeutic approaches for psoriasis may be systemic, phototherapeutic and/or topical, and these treatments can be applied alone or as adjuvants. Conventional topical treatments are widely used to treat mild-to-moderate psoriasis but the epidermal stratum corneum is a major barrier to drug penetration and therapeutic effectiveness. Advanced delivery systems have shown to increase drug penetration and retention in the skin, while avoiding adverse effects resulting from a systemic administration, while promoting the drug`s solubility. The aim of this research work was the formulation of advanced delivery systems, namely, solid lipid nanoparticles (SLNs), nanostructured lipid carriers (NLCs) and permeation enhancer vesicles (PEV) as carriers of SSRI drugs (sertraline, fluvoxamine, escitalopram, fluoxetine and paroxetine) for topical application. The first part of the work consisted on the screening of the drug`s solubility in different lipids, in order to choose the most appropriate combination to use in the formulations. SLNs with Precirol® and NLCs containing Precirol® and Transcutol® were prepared using the homogenization method and PEVs with SPC, Transcutol® and Oleic acid® were developed using a mechanical stirring technique. The formulations were characterized in terms of particle size and homogeneity of the size distribution, and a study of encapsulation efficiency of the escitalopram-loaded PEVs was performed as an example. The obtained results showed that the formulated SLNs and NLCs were not stable in the studied conditions. The results obtained with PEVs containing drugs, however, were promising in terms of size and polydispersity index (PDI), opening the possibility of further studies, especially on fluvoxamine loaded PEVs.
Psoriasis is a chronic inflammatory disease with a strong immune component, related to the interaction between keratinocytes and innate and adaptive immune cells, in a complex pathogenesis mechanism. This skin disease is characterized by epidermal hyperplasia which leads to the formation of psoriatic plaques, and also has strong psychosocial components, causing stress, anxiety and depression. Several studies have shown a possible role of the neurotransmitter serotonin in the pathogenesis of this disease, with ongoing research on the effect of serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) in psoriasis. The therapeutic approaches for psoriasis may be systemic, phototherapeutic and/or topical, and these treatments can be applied alone or as adjuvants. Conventional topical treatments are widely used to treat mild-to-moderate psoriasis but the epidermal stratum corneum is a major barrier to drug penetration and therapeutic effectiveness. Advanced delivery systems have shown to increase drug penetration and retention in the skin, while avoiding adverse effects resulting from a systemic administration, while promoting the drug`s solubility. The aim of this research work was the formulation of advanced delivery systems, namely, solid lipid nanoparticles (SLNs), nanostructured lipid carriers (NLCs) and permeation enhancer vesicles (PEV) as carriers of SSRI drugs (sertraline, fluvoxamine, escitalopram, fluoxetine and paroxetine) for topical application. The first part of the work consisted on the screening of the drug`s solubility in different lipids, in order to choose the most appropriate combination to use in the formulations. SLNs with Precirol® and NLCs containing Precirol® and Transcutol® were prepared using the homogenization method and PEVs with SPC, Transcutol® and Oleic acid® were developed using a mechanical stirring technique. The formulations were characterized in terms of particle size and homogeneity of the size distribution, and a study of encapsulation efficiency of the escitalopram-loaded PEVs was performed as an example. The obtained results showed that the formulated SLNs and NLCs were not stable in the studied conditions. The results obtained with PEVs containing drugs, however, were promising in terms of size and polydispersity index (PDI), opening the possibility of further studies, especially on fluvoxamine loaded PEVs.
Descrição
Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, 2020, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.
Palavras-chave
Psoriasis SSRI NLC SLN Liposome PEV Mestrado integrado -2020