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Publicação
Evolution and precision of point-of-cares in therapeutic drug monitoring in IBD
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Orientador(es)
Resumo(s)
The advance of knowledge about the pathogenesis of inflammatory bowel disease (IBD) has allowed for the discovery of potential treatments aimed at biological targets. Thus, in the early 90’s, IBD treatment entered a new era, with the development of biological therapies. However, some patients do not respond to induction treatment (primary loss of response) or lose response during maintenance treatment (secondary loss of response) over time. This loss of response may be related to these treatments being highly immunogenic, thus leading to the development of anti-drug antibodies (ADAs), which can neutralize drug-target binding or increase drug clearance, resulting in sub-optimal drug concentrations and shorter response times. Usually, this loss of response is managed empirically. However, this empirical approach increases the risk of irreversible tissue damage and health care costs, and may delay effective IBD treatment. Therefore, therapeutic drug monitoring (TDM) is an emerging strategy in the treatment of IBD patients. Assessing both drug and ADAs levels can help clinicians adjust therapy on individual basis. However, its proper use depends on knowledge of the pharmacokinetic properties that influence loss of response and on the correct use of methods for detecting drug and ADA levels. The global aim of this work was to understand the impact of the methodological approach of TDM and the consequent biases in its interpretation in IBD patients treated with anti-TNFα drugs. This work demonstrated that the presence of the drug influences the detection of ADAs and this impact is methodology-dependent. Therefore, the inability of some assays to determine ADAs in the presence of the drug may hamper the clinical interpretation of TDM. Moreover, this work also demonstrated that the methodologies used for TDM of Remicade® can also be used to monitor the levels of Flixabi® (Remicade-biosimilar). In addition, we also demonstrated that Remicade®, Remsima® and Flixabi® show a high cross-immunogenicity, which supports their high similarity, but prevents their exchange, as an efficacious therapeutic option, in patients who do not respond to anti-TNFα therapy.
This work shows that TDM can be advantageous in: i) identifying medication adherence problems in patients who have lost response, allowing clinicians to discriminate between pharmacokinetic and pharmacodynamic reasons for treatment failure; ii) identification of the most appropriate dosing regimen to achieve the optimal response with minimal toxicity; iii) help clinicians identify patients who will and will not benefit from treatment. However, the use of TDM should always be integrated with the identification of possible methodological biases and the clinical assessment of the patient.
O avanço do conhecimento acerca da patogénese da doença inflamatória intestinal (DII) permitiu a descoberta de potenciais tratamentos visando alvos biológicos. Por esta razão, no início da década de noventa, o tratamento da DII entrou numa nova era com o desenvolvimento das terapias biológicas. No entanto, uma parte dos pacientes não responde ao tratamento de indução (perda primária de resposta) ou perde a resposta durante o tratamento de manutenção (perda secundária de resposta) ao longo do tempo. Essa perda de resposta pode estar relacionada com estes tratamentos serem altamente imunogénicas, levando assim ao desenvolvimento de anticorpos anti-fármacos (AAF), os quais podem neutralizar a ligação do fármaco ao alvo ou aumentar a depuração do fármaco, resultando em concentrações sub-ótimas e menor duração de resposta. Normalmente, essa perda de resposta é gerida de forma empírica. Contudo, esta abordagem empírica aumenta o risco de danos irreversíveis nos tecidos e os custos de saúde, e pode atrasar o tratamento eficaz da DII. Assim, a monitorização terapêutica de fármacos (MTF) é uma estratégia emergente no tratamento de pacientes com DII. A avaliação dos níveis de fármaco e dos níveis de AAF podem ajudar os médicos a ajustar a terapêutica de forma individualizada. Contudo, o seu uso adequado depende do conhecimento das propriedades farmacocinéticas que influenciam a perda de resposta e do uso correto dos métodos para a deteção dos níveis de fármaco e AAF. O objetivo geral deste trabalho foi compreender o impacto da abordagem metodológica da MTF e consequentes vieses na sua interpretação em pacientes com DII tratados com anti-TNFα. Este trabalho demonstrou que a presença de fármaco influencia a deteção de AAF e esse impacto varia de acordo com a metodologia utilizada. Portanto, a incapacidade de alguns ensaios em determinar AAF na presença do fármaco pode dificultar a interpretação clínica da MTF. No decorrer deste trabalho também foi demonstrado que as metodologias utilizadas para MTF do Remicade® também podem ser usadas para monitorar os níveis de Flixabi® (biosimilar do Remicade). Além disso, demonstrámos também que o Remicade®, Remsima® e o Flixabi® têm uma alta imunogenicidade cruzada, o que suporta a sua elevada similaridade, mas impede que sejam utilizados sequencialmente, enquanto opção terapêutica eficaz, em pacientes que não respondem à terapia com anti-TNF. Este trabalho mostra que a MTF poderá ser vantajosa em vários aspetos: i) identificação de problemas de adesão à medicação entre os casos de pacientes que perderam a resposta, permitindo aos médicos discriminar entre razões de farmacocinética e farmacodinâmica responsáveis pelo insucesso do tratamento; ii) identificação do regime de dosagem mais apropriado para atingir a resposta ótima com toxicidade mínima; iii) ajudar os médicos a identificar os pacientes que beneficiarão e os que não beneficiarão com o tratamento. Contudo, a utilização da MTF deverá ser sempre integrada com a identificação de possíveis vieses metodológicos e a avaliação clínica do paciente.
O avanço do conhecimento acerca da patogénese da doença inflamatória intestinal (DII) permitiu a descoberta de potenciais tratamentos visando alvos biológicos. Por esta razão, no início da década de noventa, o tratamento da DII entrou numa nova era com o desenvolvimento das terapias biológicas. No entanto, uma parte dos pacientes não responde ao tratamento de indução (perda primária de resposta) ou perde a resposta durante o tratamento de manutenção (perda secundária de resposta) ao longo do tempo. Essa perda de resposta pode estar relacionada com estes tratamentos serem altamente imunogénicas, levando assim ao desenvolvimento de anticorpos anti-fármacos (AAF), os quais podem neutralizar a ligação do fármaco ao alvo ou aumentar a depuração do fármaco, resultando em concentrações sub-ótimas e menor duração de resposta. Normalmente, essa perda de resposta é gerida de forma empírica. Contudo, esta abordagem empírica aumenta o risco de danos irreversíveis nos tecidos e os custos de saúde, e pode atrasar o tratamento eficaz da DII. Assim, a monitorização terapêutica de fármacos (MTF) é uma estratégia emergente no tratamento de pacientes com DII. A avaliação dos níveis de fármaco e dos níveis de AAF podem ajudar os médicos a ajustar a terapêutica de forma individualizada. Contudo, o seu uso adequado depende do conhecimento das propriedades farmacocinéticas que influenciam a perda de resposta e do uso correto dos métodos para a deteção dos níveis de fármaco e AAF. O objetivo geral deste trabalho foi compreender o impacto da abordagem metodológica da MTF e consequentes vieses na sua interpretação em pacientes com DII tratados com anti-TNFα. Este trabalho demonstrou que a presença de fármaco influencia a deteção de AAF e esse impacto varia de acordo com a metodologia utilizada. Portanto, a incapacidade de alguns ensaios em determinar AAF na presença do fármaco pode dificultar a interpretação clínica da MTF. No decorrer deste trabalho também foi demonstrado que as metodologias utilizadas para MTF do Remicade® também podem ser usadas para monitorar os níveis de Flixabi® (biosimilar do Remicade). Além disso, demonstrámos também que o Remicade®, Remsima® e o Flixabi® têm uma alta imunogenicidade cruzada, o que suporta a sua elevada similaridade, mas impede que sejam utilizados sequencialmente, enquanto opção terapêutica eficaz, em pacientes que não respondem à terapia com anti-TNF. Este trabalho mostra que a MTF poderá ser vantajosa em vários aspetos: i) identificação de problemas de adesão à medicação entre os casos de pacientes que perderam a resposta, permitindo aos médicos discriminar entre razões de farmacocinética e farmacodinâmica responsáveis pelo insucesso do tratamento; ii) identificação do regime de dosagem mais apropriado para atingir a resposta ótima com toxicidade mínima; iii) ajudar os médicos a identificar os pacientes que beneficiarão e os que não beneficiarão com o tratamento. Contudo, a utilização da MTF deverá ser sempre integrada com a identificação de possíveis vieses metodológicos e a avaliação clínica do paciente.
Descrição
Palavras-chave
Doenças inflamatórias intestinais Terapias biológicas Anticorpos anti-fármaco Biosimilares Monitorização terapêutica de fármacos