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Síntese e avaliação biológica de potenciais inibidores da acetilcolinesterase e monoamina oxidase para a doença de Alzheimer
| dc.contributor.advisor | Carreiras, Maria do Carmo | |
| dc.contributor.advisor | Mendes, Maria Eduarda | |
| dc.contributor.author | Jacinto, Ana Catarina Cardoso | |
| dc.date.accessioned | 2014-11-17T17:47:30Z | |
| dc.date.available | 2014-11-17T17:47:30Z | |
| dc.date.issued | 2014 | |
| dc.date.submitted | 2013 | |
| dc.description | Tese de mestrado, Química Farmacêutica e Terapêutica, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2014 | por |
| dc.description.abstract | A principal função da enzima acetilcolinesterase (AChE) é a hidrólise de acetilcolina nas sinapses colinérgicas. Verifica-se, no entanto, uma diminuição do número de neurónios colinérgicos, bem como da própria acetilcolina, no cérebro de doentes com doença de Alzheimer. Por outro lado, a enzima monoamina oxidase (MAO) tem também um papel fundamental no metabolismo dos neurotransmissores no sistema nervoso central. Os inibidores das isoenzimas da MAO (MAO A e MAO B) foram inicialmente usados no tratamento da depressão e são, atualmente, estratégias terapêuticas no tratamento de doenças neurodegenerativas. Uma vez que a doença de Alzheimer é caraterizada por ser uma doença multifatorial, a inibição seletiva para as enzimas envolvidas nesta doença pode traduzir-se num tratamento para esta e outras doenças neurodegenerativas, atrasando o desenvolvimento da neurodegeneração caraterística. Neste trabalho, sintetizaram-se cinco compostos derivados de fenil-hidrazonopropanodinitrilo (45-49) e cinco compostos derivados de 3,5-diamino-4-fenilazo-1H-pirazole (50-54),seguindo o procedimento descrito por Krystof1 em ambas as sínteses. Os derivados de fenil-hidrazonopropanodinitrilo foram preparados a partir de diferentes derivados da anilina que foram submetidos a reações de diazotação, seguidas de condensação dos sais de diazónio obtidos, com malononitrilo. Os derivados de 3,5-diamino-4-fenilazo-1H-pirazole resultaram de uma reação de cicloadição dos derivados de fenil-hidrazonopropanodinitrilo com hidrazina. As estruturas de todos os compostos foram estabelecidas através de métodos físicos e espetroscópicos (espetroscopia de infravermelho, espetrometria de massa, análise elementar e ressonância magnética nuclear unidimensional, 1H-RMN e 13C-RMN, e bidimensional 1H-1H COSY, HMQC, HMBC e DEPT). A avaliação biológica dos derivados de arilidenomalononitrilo e aminocarbonitrilos derivados de 1-fenil-1H-pirrole, relativamente à inibição da AChE, foi realizada através do método espectofotométrico de Ellman.2 Os derivados de fenil-hidrazonopropanodinitrilo e de 3,5-diamino-4-fenilazo-1H-pirazole foram avaliados relativamente à inibição da MAO A e MAO B pelo método fluorimétrico Amplex®Red, onde se determinaram os seus valores de IC50. Os derivados de arilidenomalononitrilo e aminocarbonitrilos derivados de 1-fenil-1H-pirrole não revelaram ser bons inibidores para a AChE, enquanto os derivados de fenil-hidrazonopropanodinitrilo e de 3,5-diamino-4-fenilazo-1Hpirazole mostraram ser bons inibidores das diferentes isoenzimas da MAO, com valores de IC50 na ordem dos μM. | por |
| dc.description.abstract | The main function of the enzyme acetylcholinesterase (AChE) is the hydrolysis of acetylcholine at the cholinergic synapses. However, there is a decrease in the number of cholinergic neurons, as well as the acetylcholine in the brain of patients with Alzheimer's disease. On the other hand, the enzyme monoamine oxidase (MAO) has a key role in the metabolism of neurotransmitters in the central nervous system. The isoenzymes MAO inhibitors (MAO A and MAO B) were initially used for treating depression and are currently therapeutic strategies in the treatment of neurodegenerative diseases. Since Alzheimer's disease is characterized to be a multifactorial disease, a selective inhibition of enzymes involved in this disease may lead to a treatment for this and other neurodegenerative diseases, delaying the development characteristic of neurodegeneration. In this study, five phenylhydrazonopropanedinitrile derivatives (45-49) and five 3,5-diamino-4-phenylazo-1H-pyrazole derivatives (50-54) were synthesized according to the procedure described by Krystof.1 The phenylhydrazonopropanedinitrile derivatives were prepared with different substituted anilines in a diazotization reaction, followed by condensation of the resulting diazonium salts with malononitrile. The 3,5-diamino-4-phenylazo-1H-pyrazole derivatives were synthesized by a cicloaddition reaction of phenylhydrazonopropanedinitrile derivatives and phenylhydrazine. The structures of all compounds have been elucidated by physical and spectroscopic methods (infrared, mass spectroscopy, elemental analysis, 1D-NMR: 1H -NMR and 13C -NMR and 2D-NMR techniques: 1H-1H COSY, HMQC, HMBC and DEPT). The biological assessment of arylidenemalononitriles and aminocarbonitrile derivatives of 1-phenyl-1H-pyrrole for the inhibition of AChE was performed by Ellman’s spectrophotometric method.2 The biological assessment of the synthesized phenylhydrazonopropanedinitrile derivatives and 3,5-diamino-4-phenylazo-1H-pyrazole derivatives against MAO A and MAO B was carried out by kinetic studies of enzyme inhibition by the fluorimetric method Amplex® Red to determine the IC50 values. The arylidenemalononitriles and aminocarbonitrile derivatives of 1-phenyl-1H-pyrrole are not good AChE inhibitors (AChEIs), whereas the phenylhydrazonopropanedinitrile derivatives and 3,5-diamino-4-phenylazo-1H-pyrazole derivatives showed to be good inhibitors of different isoforms of MAO, displaying IC50 values in the μM range. | por |
| dc.identifier.tid | 201250861 | |
| dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/10451/15290 | |
| dc.language.iso | por | por |
| dc.subject | Teses de mestrado - 2014 | por |
| dc.title | Síntese e avaliação biológica de potenciais inibidores da acetilcolinesterase e monoamina oxidase para a doença de Alzheimer | por |
| dc.type | master thesis | |
| dspace.entity.type | Publication | |
| rcaap.rights | restrictedAccess | por |
| rcaap.type | masterThesis | por |
| thesis.degree.level | Mestre | por |
| thesis.degree.name | Mestrado em Química Farmacêutica e Terapêutica | por |