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Publicação
Patient-derived organoids as a tool to assess drug response in pancreatic cancer
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Autores
Orientador(es)
Resumo(s)
O cancro do pâncreas é uma doença agressiva com uma taxa de sobrevivência de 5 anos de apenas 10%. O adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) é o tipo de cancro pancreático mais comum. Os regimes de combinação FOLFIRINOX e gemcitabina com nab-paclitaxel são os padrões para terapia sistémica em PDAC, porém estão associados a uma baixa taxa de resposta, existindo uma necessidade urgente de desenvolver novas terapias. A única terapia de precisão disponível é o inibidor de PARP olaparib, aprovado para o tratamento de doentes com mutações BRCA germinais. Porém, poucos doentes beneficiam deste tratamento devido à baixa prevalência destas mutações.
Recentemente, foi demonstrado que a inibição de CDK12/CDK13 com SR-4835 sensibiliza células de cancro da mama triplo negativo sem mutações BRCA a inibidores de PARP. Perante estes resultados, colocámos a hipótese de que a inibição de CDK12/CDK13 com SR-4835 sensibiliza organoides derivados de doentes com PDAC ao olaparib, independentemente da presença de mutações BRCA. Organoides são estruturas tridimensionais derivadas de tecidos primários, utilizados como modelo de estudo devido à sua capacidade de preservar as características do tecido original e ao seu potencial de prever a resposta a tratamento em PDAC.
Neste projeto, múltiplas linhas de organoides foram estabelecidas com sucesso a partir de amostras de PDAC e do ducto pancreático, obtidas através de ressecção cirúrgica e biópsia por agulha fina. Os organoides foram caracterizados por imunofluorescência. Foi verificada uma correlação entre a resposta de organoides e do paciente a terapias convencionais. Os organoides apresentaram diferentes sensibilidades à carboplatina e ao olaparib mas responderam ao tratamento com SR- 4835. Não foram encontradas mutações BRCA numa amostra de tumor cujos organoides correspondentes responderam ao olaparib. A combinação de olaparib com SR-4835 sensibilizou todos os organoides à inibição de PARP e um efeito sinérgico entre os dois componentes verificou-se em todos os casos. Os dados obtidos pelos ensaios de sequenciação a decorrer irão permitir o estudo do impacto da inibição de CDK12/CDK13 em células de PDAC e do mecanismo responsável pelo efeito sinérgico observado entre SR-4835 e olaparib. Os resultados deste projeto podem contribuir para melhorar o prognóstico desfavorável de PDAC por permitirem tratamento com olaparib numa gama de pacientes mais vasta, independentemente da presença de mutações BRCA.
Descrição
Tese de mestrado, Ciências Biofarmacêuticas, 2022, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.
Palavras-chave
Pancreatic cancer Pancreatic ductal adenocarcinoma Organoids CDK12/CDK13 inhibition PARP inhibition Teses de mestrado - 2022