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Publicação
Alzheimer’s disease-related gray matter atrophy using quantitative MRI : a statistical and machine learning study
| Nome: | Descrição: | Tamanho: | Formato: | |
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Autores
Orientador(es)
Resumo(s)
A doença de Alzheimer é a forma mais comum de demência e provoca deterioração global, progressiva e irreversível de diversas funções cognitivas tais como a memória, alteração de comportamento,
atenção, linguagem, entre outras. Em termos neuropatológicos, esta doença caracteriza-se pela morte
neuronal em determinadas regiões do cérebro e a acumulação de tranças fibrilares e placas de betaamiloide que impossibilitam a comunicação entre as células nervosas. A causa exata que leva à doença e
o tratamento da mesma ainda não são conhecidos. Porém, caso a doença de Alzheimer seja diagnosticada
precocemente, será possível aliviar alguns sintomas da mesma através de adequada intervenção médica
e monitorização, possibilitando uma melhor qualidade de vida para o indivíduo.
Tendo em conta a importância de um diagnóstico precoce e fiável, este tem sido um dos focos principais da comunidade científica dedicada à doença de Alzheimer. No entanto, ainda não existe qualquer
teste específico para identificar esta doença e o seu diagnóstico é à base de avaliações neuropsiquiátricas,
exames de funcionamento intelectual, análises ao sangue e à urina, à base da história médica do paciente
e de exames de neuroimagem.
Relativamente à investigação da doença de Alzheimer com técnicas de imagem médica, a ressonância
magnética tem sido a técnica eleita tendo em conta que tem uma elevada resolução e capacidade de distinção entre a substância cinzenta, branca e líquido cefalorraquidiano presente no cérebro sem recorrer a
agentes de contraste ou radiação. Estes benefícios associados à ressonância magnética, permitiram obter
bases de dados de elevadas dimensões e publicamente disponíveis para o estudo da doença. Posto isto,
sabe-se que a morte neuronal associada à doença é manifestada com uma atrofia do volume do cérebro e
em particular no hipocampo, córtex entorrinal, lobo temporal e amígdala. Além disso, com o acesso às
bases de dados mencionadas e o desenvolvimento da inteligência artificial, modelos de classificação de
Alzheimer com base em imagens de ressonância magnética têm sido desenvolvidos de forma a auxiliar
o diagnóstico desta doença mesmo em fases precoces do desenvolvimento da mesma.
Todavia, este desenvolvimento na área da doença de Alzheimer utilizando imagens de ressonância
magnética tem sido realizado maioritariamente com base em apenas imagens ponderadas em T1. No
entanto, a intensidade das imagens ponderadas em T1 é afetada por outros parâmetros de ressonância
magnética além do T1, que afetam o contraste da imagem. Uma vez que os parâmetros de ressonância
magnética correspondem a características histológicas distintas do tecido cerebral, essa influência combinada pode afetar a interpretação neurobiológica das descobertas morfométricas, tais como a análise
da variação do volume. Por este motivo, este projeto teve como base dados imagens de ressonância
magnética quantitativa que permitem a inferência não invasiva e in vivo da constituição e alterações
microscópicas nos tecidos cerebrais, tais como a sua constituição de água, ferro e mielina.
Com o uso dos parâmetros MT (transferência de magnetização), indicativa de mielina, e PD (densidade protónica), indicativa de água considerando que os protões estão essencialmente presentes na água
no corpo humano, é possível obter medições mais precisas das mudanças de volume decorrentes de patologias. Isto deve-se à extensão de mielina para a substância cinzenta, criando uma zona de transição entre a substância cinzenta e branca que, pode ser incorretamente interpretada como alteração de volume
se esta mudar a sua extensão ou quantidade. Além disso, a transferência de magnetização permite um
contraste mais elevado entre os tecidos presentes no cérebro. O parâmetro PD aprimora a diferenciação
de tecidos com densidade protónica semelhante, mas com conteúdo macromolecular distinto, como é o
caso da substância cinzenta e branca e reduz o impacto de inomogeneidades do campo magnético e não
uniformidade de radiofrequência, o que aprimora a precisão e a reprodutibilidade das medições morfométricas. Portanto, a utilização da combinação de MT e PD possibilita discernir e interpretar de forma
mais precisa as alterações nos tecidos cerebrais.
De forma a investigar o impacto da utilização desta combinação na análise de atrofia de tecidos cerebrais e a sua capacidade preditiva relacionada com a doença de Alzheimer, diversos métodos estatísticos
e algoritmos clássicos de classificação de aprendizagem automática foram abordados neste projeto.
Inicialmente, realizou-se uma análise estatística com base em 145 regiões de interesse da totalidade
do cérebro para determinar que regiões é que tinham uma redução significativa de volume derivado da
doença de Alzheimer. Essas regiões incluíram o hipocampo, amígdala, lobo temporal, córtex entorrinal,
tálamo e regiões dos lobos parietal e occipital, o que é consistente com a literatura demonstrando ao
mesmo tempo uma sensibilidade adicional derivada da utilização de ressonância magnética quantitativa.
A análise estatística mencionada destacou também a relação significativa entre o teste de Avaliação
Cognitiva de Montreal e a atrofia das subunidades do cornu ammonis do hipocampo esquerdo, região
com a atrofia mais significativa devido à patologia, o que reforça a importância do hipocampo na função
cognitiva. Adicionalmente, evidencia a capacidade do teste cognitivo distinguir a doença de Alzheimer
de apenas défice cognitivo subjetivo.
De seguida, uma análise estatística de morfometria baseada em voxels evidenciou que o cluster cujos
voxels estavam associados a uma maior atrofia da substância cinzenta estava localizado no hipocampo
do hemisfério esquerdo, em concordância com a análise estatística anterior e literatura. Os restantes
clusters cuja alteração foi significativa ao comparar os participantes com e sem a doença de Alzheimer
estavam localizados na amígdala, lobo temporal inferior, ínsula, giro temporal superior e inferior, córtex
cingulado médio e giro fusiforme.
Tendo em conta que a doença de Alzheimer está associada a uma atrofia geral da substância cinzenta,
na análise estatística baseada em voxels, foi também investigado quais são as regiões cuja atrofia da
substância cinzenta é mais pronunciada do que a atrofia geral mencionada. As regiões resultantes correspondem ao hipocampo esquerdo, lobo temporal esquerdo e amígdala direita, que correspondem então
às regiões com substância cinzenta com uma maior taxa de atrofia.
Na segunda parte do projeto, a capacidade preditiva das imagens da substância cinzenta baseadas na
combinação de MT e PD originadas através da morfometria baseada em voxels foram avaliadas através
de algoritmos de classificação de aprendizagem automática, tais como o Support Vector Machine, o Knearest neighbours, o Random Forest e o Naive Bayes. Adicionalmente, foram testadas várias metodologias associadas à introdução dos volumes de substância cinzenta de cada participante em forma de features. Os modelos com o melhor desempenho tinham como base o algoritmo Support Vector Machine
e o Naive Bayes, apresentando uma sensibilidade excelente a classificar participantes com a doença de
Alzheimer e uma elevada precisão (0.92) comparativamente com a literatura. É também relevante referir
que os voxels que teriam mais importância na classificação da doença de Alzheimer num modelo de classificação baseado em Support Vector Machine encontram-se na região do hipocampo e do lobo temporal,
estando em concordância com análises prévias e sustentando a validade dos modelos desenvolvidos.
É importante salientar que os resultados deste estudo têm como base uma amostra de participantes
que reflete a população, pois não foram excluídos por terem outras patologias associadas como a depressão e ansiedade que estão intimamente relacionadas com a doença de Alzheimer. A existência de
outras patologias em todos os grupos deste estudo tornam a análise e classificação tarefas mais complexas
mas também com uma relevância clinica superior.
Atendendo a que este estudo foi realizado com um conjunto de dados relativamente pequeno em
comparação com a maioria dos estudos baseados em imagens ponderadas em T1, com protocolos, métodos e modelos de forma geral padronizados e uma amostra que reflete um cenário equivalente ao mundo
real, ressalta-se o potencial da utilização de ressonância magnética quantitativa para a identificação de
biomarcadores estruturais fiáveis e para o desenvolvimento de modelos de classificação que otimizem o
diagnóstico preciso da doença de Alzheimer.
The global prevalence of Alzheimer’s disease (AD) is increasing, affecting a substantial and growing population. Consequently, research endeavors aimed at enhancing our comprehension of the disease’s etiology and progression, and the development of predictive models have witnessed a surge in recent years. Quantitative Magnetic Resonance Imaging (qMRI) parameters allow for the non-invasive assessment of microscopic tissue changes relevant to AD, including Magnetization Transfer as a proxy of myelin and Proton Density as a proxy of water content. Despite its potential, the prevalent approach in Alzheimer’s research and diagnosis involves T1-weighted imaging influenced by additional MRI parameters beyond T1, impacting image contrast and subsequent morphological measures. Therefore, this study focuses on the impact of accounting for the microstructural properties of the brain when investigating AD-related volume changes and its impact in AD detection. To address this, in addition to an ROI-based statistical analysis, Voxel-Based Morphometry (VBM) was employed, offering a voxel-wise comparison of local concentrations of brain tissue types, particularly gray matter. In this analysis, the hippocampus, amygdala, temporal lobe, and entorhinal cortex regions showed substantial volume changes among participants with and without AD. Further analysis highlighted the significant relation between the Montreal Cognitive Assessment test and atrophy of the Cornu Ammonis subfields of the left hippocampus and the impact of adjusting for total gray matter when making inferences about regionally-specific changes. In the classification of AD based on the features from VBM, the Support vector machine algorithm provided state-of-the-art predictive ability (accuracy=0.92) and exhibits exceptional sensitivity in detecting AD. Despite a modest dataset reflecting real-world conditions due to the presence of other pathologies among participants, the study’s findings advocate for the integration of qMRI into mainstream research and clinical practices, emphasizing its role in advancing precise diagnoses, facilitating early interventions and effective therapeutic strategies for AD.
The global prevalence of Alzheimer’s disease (AD) is increasing, affecting a substantial and growing population. Consequently, research endeavors aimed at enhancing our comprehension of the disease’s etiology and progression, and the development of predictive models have witnessed a surge in recent years. Quantitative Magnetic Resonance Imaging (qMRI) parameters allow for the non-invasive assessment of microscopic tissue changes relevant to AD, including Magnetization Transfer as a proxy of myelin and Proton Density as a proxy of water content. Despite its potential, the prevalent approach in Alzheimer’s research and diagnosis involves T1-weighted imaging influenced by additional MRI parameters beyond T1, impacting image contrast and subsequent morphological measures. Therefore, this study focuses on the impact of accounting for the microstructural properties of the brain when investigating AD-related volume changes and its impact in AD detection. To address this, in addition to an ROI-based statistical analysis, Voxel-Based Morphometry (VBM) was employed, offering a voxel-wise comparison of local concentrations of brain tissue types, particularly gray matter. In this analysis, the hippocampus, amygdala, temporal lobe, and entorhinal cortex regions showed substantial volume changes among participants with and without AD. Further analysis highlighted the significant relation between the Montreal Cognitive Assessment test and atrophy of the Cornu Ammonis subfields of the left hippocampus and the impact of adjusting for total gray matter when making inferences about regionally-specific changes. In the classification of AD based on the features from VBM, the Support vector machine algorithm provided state-of-the-art predictive ability (accuracy=0.92) and exhibits exceptional sensitivity in detecting AD. Despite a modest dataset reflecting real-world conditions due to the presence of other pathologies among participants, the study’s findings advocate for the integration of qMRI into mainstream research and clinical practices, emphasizing its role in advancing precise diagnoses, facilitating early interventions and effective therapeutic strategies for AD.
Descrição
Tese de Mestrado, Engenharia Biomédica e Biofísica, 2024, Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências
Palavras-chave
Ressonância Magnética Quantitativa Doença de Alzheimer Classificação Morfometria Baseada em Voxels Atrofia Teses de mestrado - 2024