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Publicação
Automated formulation design and critical process parameters prediction for a direct compression process to manufacture personalized medicine
| Nome: | Descrição: | Tamanho: | Formato: | |
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| 4.67 MB | Adobe PDF |
Orientador(es)
Resumo(s)
A medicina personalizada tem como objetivo otimizar os cuidados médicos,
adaptando-os aos pacientes com base nas suas informações clínicas, genéticas,
genómicas e ambientais. Um crescente interesse no tratamento de doenças crónicas,
como a diabetes mellitus, através da individualização do tratamento e flexibilidade de
dosagem, revela o potencial da medicina personalizada. O cloridrato de metformina é
um fármaco anti hiperglicémico, preferencial no tratamento da diabetes mellitus tipo
dois. Com este propósito, foi desenvolvida uma plataforma de fabrico sob demanda,
permitindo a produção de comprimidos de cloridrato de metformina, através de três
operações unitárias: doseamento, mistura vibratória e compressão direta.
Formularam-se comprimidos de libertação prolongada do fármaco, conferindo
diversas vantagens no tratamento de doenças crónicas. A composição dos comprimidos
inclui um polímero de libertação controlada (HPMC K15M), um diluente solúvel (Parteck
M100) e estearato de magnésio, como lubrificante. Primeiramente, foram realizados
estudos de pré-formulação, que incluíram avaliação da compatibilidade dos excipientes
com o fármaco, através de espetroscopia UV visível; avaliação de homogeneidade da
mistura, através de microscopia; realização de testes de intumescimento; avaliação do
impacto da pré-mistura do estearato de magnésio com o polímero e por fim; avaliação
de perfis de dissolução para diferentes aparatos. Os estudos de pré-formulação foram
cruciais no desenvolvimento da formulação, permitindo compreender propriedades
físicas e químicas do fármaco, assegurando a produção de comprimidos de libertação
prolongada, com flexibilidade de dosagem, recorrendo à plataforma de produção sob
demanda, utilizando o processo de compressão direta.
Uma vez concretizados os estudos de pré-formulação, foi necessário proceder se à produção dos comprimidos. Para tal, realizou-se um Design of Experiments de três
níveis com quatro fatores: peso do fármaco, fração solúvel, força de compressão e idade
do comprimido. Segundo um design L18, foram geradas 21 experiências, ou seja, 21
formulações, que foram sujeitas à realização de diversos testes de qualidade. Os testes
efetuados avaliaram a dissolução, resistência à tração, recuperação elástica e
porosidade dos comprimidos de cloridrato de metformina. Os ensaios de dissolução
foram conduzidos utilizando o aparato I, com amostras de seis comprimidos por
formulação, recomendado pela United States Pharmacopeia (USP). Os ensaios de
dureza foram realizados com um medidor de dureza, utilizando amostras de 10
comprimidos por formulação. Foi utilizado um micrômetro para realizar os restantes
testes, igualmente com 10 amostras de comprimidos por formulação. No cálculo da
resistência à tração, porosidade e recuperação elástica, foram empregues fórmulas da
literatura. As curvas de dissolução foram ajustadas segundo a equação de Hill,
caracterizadas pelos parâmetros de dissolução t50 e n, indicativos do tempo em que
50% do fármaco é libertado e da forma da curva de dissolução, respetivamente.
Posteriormente, foi realizada uma análise comparativa entre modelo de
regressão e modelo não linear, criado com redes neuronais artificiais (ANN). O modelo
de regressão foi ajustado com regressão linear múltipla (MLR) através do software
MODDE®
, permitindo a identificação e exclusão do outlier N13. Para a criação do
modelo de machine learning, foi necessário um aumento artificial dos dados
experimentais, utilizando o pacote XGBoost. A rede neuronal foi criada com o pacote
TensorFlow, em Python, permitindo a criação de uma arquitetura com seis camadas
densas, com 4, 10, 10, 10, 10 e 3 nós cada. Nas primeiras camadas utilizou-se a função de ativação tangente hiperbólica, e na última camada a função sigmoidal. Após o treino
de 25 redes neuronais, foi realizada a média das previsões e comparadas com as
previsões obtidas pelo modelo de regressão. Foram realizadas duas validações do
modelo de ANN, excluindo dois pontos distintos, nomeadamente N3 e N14 na primeira
validação, e N6 e N17 na segunda. A análise de gráficos de contour plot e 3D Surface
plot revelaram que as interações e os padrões obtidos para os resultados dos modelos,
excluindo os pontos utilizados para validação, eram semelhantes aos do modelo
original, incluindo todos os pontos, demonstrando a robustez do modelo.
A análise comparativa das correlações e previsões obtidas entre o modelo de
regressão e o modelo ANN foi concretizada através de métricas como ajuste linear dos
gráficos de previsão e soma dos erros quadráticos. Em ambos os modelos, a dose de
fármaco revelou uma correlação negativa com t50, indicando que menores doses do
fármaco solúvel estão associadas a taxas de dissolução mais lentas, enquanto maiores
forças de compressão originam perfis de dissolução mais rápidos. Relativamente à
idade do comprimido, valores mais elevados estão associados a valores de n mais
próximos de um, contrariamente à utilização de maiores doses de API que evidenciam
um formato de curva sigmoidal mais acentuado. O modelo de ANN destaca a
importância da força de compressão relativamente à resistência à tração, revelando uma
correlação positiva esperada entre os dois fatores, captando interações não lineares
entre a dose do fármaco e a resistência à tração. Constatou-se que elevadas forças de
compressão e elevadas doses de fármaco podem reduzir a resistência à tração, devido
à baixa compressibilidade e compactabilidade da metformina, acentuada aquando da
utilização de elevadas doses, comprometendo a estrutura matricial do comprimido,
resultando em perfis de dissolução mais rápidos e menor dureza do comprimido. O
modelo de machine learning captou estas interações não lineares e permitiu uma melhor
compreensão do processo complexo. Embora o modelo de regressão forneça previsões
mais precisas, a ANN demonstrou-se uma mais-valia aquando da compreensão do
processo. A menor capacidade preditiva da ANN deve-se ao número insuficiente de
dados utilizados aquando do treino, levando a um possível overfitting.
Na criação do espaço operacional, seguiu-se a criação de um novo modelo ANN
com uma estrutura inversa ao modelo original para satisfazer a condição “libertação de
60-85% em 4 horas, com 1 MPa”. Esta estrutura inversa permitiu prever parâmetros de
processo através do fornecimento de atributos de qualidade desejados. Os atributos de
qualidade foram definidos para satisfazer a condição mencionada e, através da iteração
dos diferentes inputs desejados, foram geradas novas previsões de parâmetros de
processo. A identificação do “Sweet Spot” do modelo de regressão foi realizada através
da ferramenta de otimização existente no software MODDE®
, que, após a definição de
máximos e mínimos que satisfizessem a condição para as diferentes respostas, permitiu
a identificação do espaço operacional. Os resultados obtidos para ambos os modelos
foram bastante semelhantes, sugerindo a utilização de peso de fármaco entre 141 mg
e 223 mg, fração solúvel entre 50% e 71%, e força de compressão entre 7 kN e 9 kN,
no caso do modelo ANN. Ao avaliar a capacidade de comercialização dos comprimidos
de cloridrato de metformina, segundo os critérios de dissolução presentes na USP,
verificou-se que a maioria das formulações produzidas não se encontravam conforme,
revelando taxas de dissolução elevadas que não eram inicialmente esperadas.
Recomenda-se o ajuste da formulação, através de duas estratégias: substituição por um
polímero mais viscoso, como HPMC K100M, ou substituição por um diluente insolúvel,
como celulose microcristalina. Estes ajustes visam diminuir as taxas de dissolução e
permitir a comercialização dos comprimidos. Assim, recomenda-se que em futuros
estudos incluam estas alterações, bem como um maior número de dados aquando do treino da rede neuronal. Estas modificações permitirão a produção de comprimidos de
acordo com os padrões da farmacopeia e a previsão de atributos críticos de qualidade
mais próximos dos experimentais, melhorando a robustez do modelo ANN. Contudo, o
estudo alcançou com sucesso os objetivos estabelecidos, incluindo a produção de
comprimidos de medicina personalizada, nomeadamente a formulação de comprimidos
de cloridrato de metformina de libertação prolongada, bem como o estabelecimento de
correlações entre os parâmetros críticos de processo e os atributos críticos de
qualidade. O modelo foi validado e, por fim, realizaram-se previsões dos parâmetros
críticos de processo para satisfazer atributos de qualidade desejados, permitindo a
definição do espaço operacional, tanto para o modelo de regressão quanto para o
modelo não linear.
Personalized medicine aims to optimize medical care, with special interest in the treatment of diabetes mellitus. Therefore, an on-demand manufacturing platform was developed, enabling production of extended-release metformin HCl tablets, by direct compression. The formulation includes a release retardant polymer (HPMC K15M), a soluble filler (Parteck M100), and magnesium stearate as a lubricant. A three-level Design of Experiments (L18) was conducted with four factors, including metformin hydrochloride weight, soluble fraction, main compression force, and tablet´s age. Quality tests were performed including dissolution, hardness, elastic recovery, and porosity tests, followed by a comparative analysis between a regression model and a non-linear model created using artificial neural networks (ANN). The regression model provided more accurate predictions, while the ANN captured complex process interactions. The lower predictive capacity of the ANN is attributed to an insufficient number of data points, which may have led to potential overfitting. Positive correlations were observed between the soluble fraction and n, between compression force and tensile strength, and an unexpected negative correlation between compression force and t50, attributed to the high compression force which compromises the matrix integrity. The results for the operational space that satisfy the condition “60-85% release in 4 hours, with 1 MPa” were similar for both models, suggesting the use of metformin HCl weight between 141 mg and 223 mg, soluble fraction between 50% and 71%, and compression force between 7 kN and 9 kN, for the ANN model. It is recommended to adjust the formulation by substituting the polymer with HPMC K100M or the filler with microcrystalline cellulose to decrease the dissolution rate. The study successfully achieved the established objectives, including the identification of process correlations, model validation and process parameters prediction to satisfy desired quality attributes.
Personalized medicine aims to optimize medical care, with special interest in the treatment of diabetes mellitus. Therefore, an on-demand manufacturing platform was developed, enabling production of extended-release metformin HCl tablets, by direct compression. The formulation includes a release retardant polymer (HPMC K15M), a soluble filler (Parteck M100), and magnesium stearate as a lubricant. A three-level Design of Experiments (L18) was conducted with four factors, including metformin hydrochloride weight, soluble fraction, main compression force, and tablet´s age. Quality tests were performed including dissolution, hardness, elastic recovery, and porosity tests, followed by a comparative analysis between a regression model and a non-linear model created using artificial neural networks (ANN). The regression model provided more accurate predictions, while the ANN captured complex process interactions. The lower predictive capacity of the ANN is attributed to an insufficient number of data points, which may have led to potential overfitting. Positive correlations were observed between the soluble fraction and n, between compression force and tensile strength, and an unexpected negative correlation between compression force and t50, attributed to the high compression force which compromises the matrix integrity. The results for the operational space that satisfy the condition “60-85% release in 4 hours, with 1 MPa” were similar for both models, suggesting the use of metformin HCl weight between 141 mg and 223 mg, soluble fraction between 50% and 71%, and compression force between 7 kN and 9 kN, for the ANN model. It is recommended to adjust the formulation by substituting the polymer with HPMC K100M or the filler with microcrystalline cellulose to decrease the dissolution rate. The study successfully achieved the established objectives, including the identification of process correlations, model validation and process parameters prediction to satisfy desired quality attributes.
Descrição
Tese de mestrado, Mestrado em Engenharia Farmacêutica ,2024, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.
Palavras-chave
Artificial neural networks Design of experiments Extended-release formulation Metformin Hydrochloride Tablets Personalized medicine Teses de mestrado - 2024