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Publicação
Critical analysis on the preparation of a dossier in CTD format for products developed according to the Quality-by-Design approach
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| 1.18 MB | Adobe PDF |
Autores
Resumo(s)
O termo Qualidade por Conceção (em inglês, Quality-by-Design - QbD) é uma abordagem sistemática para desenvolvimento de produtos que se inicia com objetivos pré-definidos, e promove um conhecimento amplo e holístico sobre o produto e processo, por meio da gestão de risco de qualidade. Esse conceito tem ganhado notável força nos últimos anos dentro do setor farmacêutico e farmoquímico, por fornecer medicamentos e insumos farmacêuticos que atendam aos parâmetros de qualidade, segurança e eficácia esperados, reduzindo o número de desvios e alterações nos termos da Autorização de Introdução no Mercado (AIM), após aprovação regulatória.
O conceito de QbD está intimamente relacionado ao conceito de qualidade, que é definido como o grau em que um conjunto de características inerentes do objeto satisfaz um conjunto de requisitos. Diferentemente da abordagem tradicional empírica, utilizada por muitos anos dentro do contexto das indústrias farmacêuticas e farmoquímicas, em que a qualidade é testada apenas no produto final e os parâmetros de processo são fixados durante todo o ciclo de vida, no QbD, o produto é testado e desafiado desde a sua conceção, utilizando ferramentas apropriadas de avaliação de risco e análises estatísticas. Desta forma, é possível prever o seu comportamento durante todo o ciclo de vida, possibilitando assim pequenas variações nas características do produto e processo de fabrico, sem a necessidade de comunicação prévia à autoridade regulamentar, desde que estes tenham sido previamente avaliados durante o seu desenvolvimento.
O conceito de QbD ganhou destaque com a publicação do guia ICH Q8 - Pharmaceutical Development, que se encontra em sua segunda revisão, e trouxe de forma clara como essa abordagem pode ser utilizada dentro do contexto da indústria farmacêutica para o desenvolvimento de novos produtos. Adicionalmente ao guia ICH Q8, outros guias publicados pelo Conselho Internacional para Harmonização de Requisitos Técnicos para Medicamentos de Uso Humano (ICH) também devem ser utilizados em conjunto para a correta aplicação dos conceitos trazidos pelo QbD, que são o guia ICH Q9 – Quality Risk Management e o guia ICH Q10 – Pharmaceutical Quality System. A fusão desses guias, então, deu a origem ao guia ICH Q12 – Lifecycle Management, que traz algumas possibilidades de flexibilização regulatória para produtos que tiveram a sua conceção baseada nos conceitos do QbD.
O desenvolvimento de um produto pela abordagem QbD traz incontáveis vantagens à empresa, dentre as quais pode-se destacar a gestão eficiente do ciclo de vida e a redução nos custos associados ao desenvolvimento de novos produtos, além da possibilidade de usufruir de utilização de ferramentas que facilitam o gerenciamento de alterações nos termos da AIM relacionadas a qualidade. Adicionalmente, algumas empresas também estão aproveitando o conhecimento adquirido durante o desenvolvimento do produto para incorporar outros conceitos, como fabrico em contínuo e o teste de libertação em tempo real.
O QbD caracteriza-se por ser uma abordagem ampla e envolve diversas análises com o objetivo de demonstrar que o produto atende aos parâmetros de qualidade, segurança e eficácia e que o processo de produção é robusto e reprodutível. Após o desenvolvimento completo do produto e geração de todas as evidências, será necessário que essas sejam compiladas e acomodadas em um dossiê para a submissão do pedido de AIM. Portanto, é importante que esse dossiê seja o mais completo e claro possível, possibilitando uma avaliação célere pela autoridade regulamentar, e consequente aprovação do produto.
O formato de dossiê aceito mundialmente por países pertencentes ao Conselho ICH e outros grandes mercados internacionais é conhecido como Documento Técnico Comum (em inglês, Common Technical Document - CTD). O CTD pode ser definido como um conjunto de especificações para o desenvolvimento de um dossiê de medicamento. Ele é constituído de cinco módulos e inclui informações clínicas, farmacológicas, toxicológicas e documentação técnica de qualidade e se aplica a todos os tipos de submissão para todas as categorias de medicamento.
Esse formato de dossiê foi proposto pelo ICH, por meio da publicação do guia ICH M4 – Organisation of the Common Technical Document for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, que se encontra em sua quarta versão, e revolucionou o processo de análise regulamentar. A utilização de uma estrutura única de dossiê proporcionou uma harmonização da documentação técnica submetida a diferentes autoridades regulamentares e possibilitou a submissão simultânea em múltiplas localidades, promovendo uma racionalização do trabalho das indústrias farmacêuticas, que antes elaboravam diversos dossiês em diferentes formatos conforme requisitos locais e uma avaliação mais célere por parte das autoridades regulamentares, além da troca e compartilhamento de informações entre autoridades.
Adicionalmente ao Guia ICH M4, que dispõe de forma geral sobre como as informações devem ser descritas no dossiê, e traz algumas diretrizes quanto à granularidade das seções e subseções, formatação dos dados técnicos e regras para apresentação de dados, há também outros guias que trazem um detalhamento quanto às informações de qualidade, segurança e eficácia que devem ser apresentadas nos módulos do dossiê. Portanto, o guia ICH M4Q(R1) é responsável por trazer um detalhamento quanto as informações de síntese química, fabrico e controlos (em inglês, Chemistry, Manufacturing and Control – CMC), o guia M4S(R2) se refere aos dados de segurança (dados não-clínicos) e o guia M4E(R2) está relacionado à demonstração da eficácia do medicamento (dados clínicos).
Embora QbD e CTD sejam temas distintos e envolvam diferentes áreas de atuação dentro do setor farmacêutico, é importante que ambos sejam discutidos conjuntamente, uma vez que ainda se observa uma certa dificuldade, por parte das empresas que desenvolvem seus produtos utilizando essa abordagem, principalmente quanto a coleta e transposição dos dados gerados para o dossiê. A insegurança quanto à correta disposição dos dados no CTD se deve ao fato de que a abordagem combina distintos elementos que podem estar acomodados em diferentes seções e subseções do dossiê. Portanto, é necessária uma visão crítica, por parte do requerente, quanto às provas que serão apresentadas com o objetivo de demonstrar, de forma clara e inequívoca, a abordagem utilizada, sem envio de dados desnecessários. Por outro lado, também se observa ainda uma certa desconfiança por parte das autoridades regulamentares de que as empresas estejam incorporando a terminologia descrita pelo QbD, sem entender de fato os seus conceitos.
Aliado a esse fato, não há guias recentes que descrevam com detalhes como esses dados devem ser descritos no dossiê, mais especificamente na seção referente ao desenvolvimento farmacêutico, 3.2.P.2 – Desenvolvimento Farmacotécnico. Os últimos guias relacionados ao assunto, como o exemplo do FDA referente a aplicação do QbD para um medicamento de libertação imediata e modificada, foram publicados há muitos anos e não contemplam os conceitos trazidos pelos novos guias da qualidade publicados pelo ICH, dentre eles, os Guias Q8, Q9, Q10 e Q12. Por esse motivo, ainda se observa divergências entre dossiês quanto à apresentação dos dados obtidos durante o desenvolvimento do produto.
Portanto, faz-se necessária uma discussão aprofundada e uma análise crítica do material disponibilizado atualmente, de forma que seja possível compilar as informações de literatura e trazer de forma prática como os dados gerados durante o desenvolvimento do produto devem ser apresentados no CTD, favorecendo assim a emissão de um dossiê mais robusto possível, facilitando a avaliação pela autoridade regulamentar, e reduzindo o número de questionamentos e indeferimentos.
Quality by Design (QbD) is an important and systematic approach to product development that starts with predefined objectives and promotes a complete and holistic understanding of the product and manufacturing process through quality risk management, providing products that meet the expected quality, safety, and efficacy parameters. Unlike the traditional empirical approach, in QbD, the product is tested and challenged from its conception, so that it is possible to predict its behavior during its lifecycle. The QbD is characterized as a broad approach and involves numerous pieces of evidence, including risk assessments, laboratory, and statistical analysis, that must be collected and accommodated into a dossier for submission of the Marketing Authorization (MA) to the Regulatory Authorities. The most common dossier format accepted worldwide is known as the Common Technical Document (CTD). This format includes quality, safety, and efficacy information and applies to all types of submissions for all categories of drug products. However, many challenges are faced by companies that develop their products using the QbD approach to collecting and transposing the data and results into the dossier. This is due to the development combining several elements that are related to different sections and subsections of the dossier in CTD format. In addition, there are no recent guidelines that describe in detail how this data should be presented in the dossier, specifically in the pharmaceutical development section. We believe that at this point, it is of extreme importance to undergo a deep discussion and a critical analysis of the material currently available, so that it is possible to combine the information available in the literature and bring in a practical way how it should be presented, thus supporting the issuance of the most robust dossier possible, simplifying the evaluation by regulatory authorities, and reducing the number of deficiency letters and refusals.
Quality by Design (QbD) is an important and systematic approach to product development that starts with predefined objectives and promotes a complete and holistic understanding of the product and manufacturing process through quality risk management, providing products that meet the expected quality, safety, and efficacy parameters. Unlike the traditional empirical approach, in QbD, the product is tested and challenged from its conception, so that it is possible to predict its behavior during its lifecycle. The QbD is characterized as a broad approach and involves numerous pieces of evidence, including risk assessments, laboratory, and statistical analysis, that must be collected and accommodated into a dossier for submission of the Marketing Authorization (MA) to the Regulatory Authorities. The most common dossier format accepted worldwide is known as the Common Technical Document (CTD). This format includes quality, safety, and efficacy information and applies to all types of submissions for all categories of drug products. However, many challenges are faced by companies that develop their products using the QbD approach to collecting and transposing the data and results into the dossier. This is due to the development combining several elements that are related to different sections and subsections of the dossier in CTD format. In addition, there are no recent guidelines that describe in detail how this data should be presented in the dossier, specifically in the pharmaceutical development section. We believe that at this point, it is of extreme importance to undergo a deep discussion and a critical analysis of the material currently available, so that it is possible to combine the information available in the literature and bring in a practical way how it should be presented, thus supporting the issuance of the most robust dossier possible, simplifying the evaluation by regulatory authorities, and reducing the number of deficiency letters and refusals.
Descrição
Tese de mestrado, Regulação e Avaliação do Medicamento e Produtos de Saúde, 2023, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.
Palavras-chave
Quality-by-Design Product development Drug products CTD Regulatory authorities Teses de mestrado - 2023