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Publicação
Manufacturing of (2-Phenylcyclopropyl)Methanol from a continuous simmons-smith reactIon and real-time detection and quantification of zinc
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Autores
Orientador(es)
Resumo(s)
Atualmente o setor de produção industrial representa um dos setores empresariais mais
competitivos a nível global. Novos desafios surgem constantemente para otimizar processos
para tornar os mesmos mais rápidos, reduzir os custos associados e aumentar os rendimentos
adquiridos, ou até simplesmente reduzir a pegada ecológica deixada pelos mesmos.
O setor farmacêutico não é de qualquer modo uma exceção a este paradigma e tem
registado tendências mais específicas à sua atividade, nomeadamente a transição de processos
de lote para produção contínua. Esta evolução de processos outrora já estabelecidos adequa-se
à produção de matérias de uso constante e possibilita o manuseamento de equipamentos de
menor volume sem interrupção, reduzindo a intervenção do operador para efeitos de limpeza
ou amostragem e aumentando a eficiência energética do processo.
Contudo, a produção em questão não carece dos ensaios adequados de garantia e
controlo de qualidade, sendo necessário adaptar apropriadamente os mesmos desenvolvendo
métodos de amostragem representativos e técnicas de análise e controlo que confiram dados
fidedignos em tempo real sobre o desenvolvimento da produção e o devido enquadramento dos
atributos de qualidade críticos em intervalos predefinidos para uma correta ação sobre os
parâmetros críticos de produção quando necessário.
Neste aspeto, no presente trabalho testou-se a exequibilidade de uma análise
espetroscópica de radiação ultravioleta visível em tempo real para deteção de impurezas num
processo de síntese em contínuo, tendo-se procedido também a uma análise cromatográfica
líquida para identificação do produto.
O produto em questão e alvo do projeto é o (2-fenilciclopropil)metanol. Ao longo do
trabalho desenvolvido ambicionou-se a síntese química em contínuo do mesmo através da
reação de Simmons-Smith com deteção em tempo real e quantificação de resíduos metálicos de
zinco.
Esta síntese química de um ciclopropano está documentada em literatura há vários anos
e detalha a conversão de alcenos (hidrocarbonetos não saturados com pelo menos uma ligação
dupla entre carbonos) em ciclopropanos através da presença de diiodometano e de um par
cobre-zinco ativado.
Um ciclopropano é um cicloalceno onde três carbonos formam uma estrutura cíclica
entre si, leia-se assim, um anel. Esta disposição destaca-se pelo seu potencial atribuído à
estabilidade metabólica e rigidez física da estrutura, que asseguram a sua inserção numa
variedade de moléculas terapêuticas em desenvolvimento, nomeadamente nas áreas oncológica,
antibacteriana, antiviral, anti-inflamatória, cardiovascular e no tratamento de condições a nível
do sistema nervoso central, ósseo e metabólico.
Desde a sua descoberta a reação tem sido estudada de modo a explorar a abrangência
em termos de variedade de substratos, tolerância a diferentes grupos funcionais,
estereoespecificidade e recurso a auxiliares quirais.
Pertinente ao trabalho em ordem foi a descoberta de Winstein et al. da aplicação de um
álcool alílico (tratando-se no presente caso do álcool cinamílico) na reação conferindo uma
significante redução do tempo de reação, mas também da sua função como um “guia” para o
posicionamento do anel de ciclopropano do lado do grupo hidroxilo da molécula final,
garantindo seletividade, um fator determinante no reconhecimento por recetores endógenos e
consequentemente na efetividade das propriedades fisiológicas e farmacológicas de uma
molécula.
Embora a via pela qual a reação de adição do carbenóide metálico à estrutura olefina se
desenrola seja ainda alvo de debate, há maioritariamente consenso em redor de um mecanismo
de transferência de metileno e carbometalação, mas também algum apoio experimental
relativamente a um mecanismo de carbometalação e ciclização.
A nível da taxa de conversão da reação esta depende de fatores como o substrato e
solvente escolhidos e a natureza do substituinte presente no carbenóide de zinco.
No processo de otimização da síntese foi testada a variação de três parâmetros fulcrais
ao processo, nomeadamente, o rácio de dibromometano:álcool cinamílico, a contrapressão
exercida sobre o sistema e a quantidade de sal de cobre presente no par cobre-zinco.
Para este efeito recorreu-se à elaboração de um código em linguagem Python para um
modelo de otimização Bayesiano. Este é um método largamente utilizado na comunidade
científica para afinar hiperparâmetros, ou seja, atributos que não são inputs mas sim
propriedades que ultrapassam o controlo direto que temos do sistema, como o ruído ou o
rendimento da reação.
Este modelo incorpora-se numa abordagem a um sistema black box, portanto, do qual
não temos conhecimento total do comportamento interno do sistema. Assim, o modelo visa
explorar o espaço definido pelo utilizador como viável para exploração, os máximos e mínimos
de variação, e enaltecer esta pesquisa nas porções mais promissoras do espaço.
Esta estratégia assenta essencialmente em dois pilares: a elaboração de uma regressão
Gaussiana para inferência estatística e uma função de aquisição que define o próximo ponto a
explorar. Assim, cria-se uma função procuradora, na qual está incluída a função objeto, e a
regressão quantifica a incerteza na elaboração da amostra seguinte.
Deste modo é possível gerir funções de elevado ruído ou de parâmetros morosos ou
dispendiosos de explorar ao iterativamente alimentar informação ao algoritmo para que este
tome decisões progressivamente mais inteligentes e torne este processo o mais eficiente
possível.
De modo a aumentar a competência do modelo, a estratégia de alimentação de
informação utilizada foi uma amostragem de hipercubo latino, uma forma de gerar iterações
que reduzam ao máximo o número de experiências necessário para atingir um resultado
razoavelmente correto e que satisfaça todos os estratos da dimensão experimental a explorar.
Esta abordagem permite estender a amostragem a múltiplos planos da dimensão a
explorar preservando a distribuição probabilística para cada variável e correlacionar este fator
entre diferentes variáveis, construindo uma função conjunta que por norma garante uma boa
taxa de acerto relativamente aos parâmetros resposta utilizando um número reduzido de
amostras iniciais.
Após a síntese, deu-se em modo contínuo o passo de extração, em que o zinco livre é
progressivamente retirado do produto (em fase orgânica) através de lavagens com solução
aquosa ácida e separação líquido-líquido por membranas seletivas. Nestas condições a
solubilidade do zinco é significativamente superior em fase aquosa do que na orgânica, sendo
retirado de forma expressiva.
Seguidamente, a fase orgânica resultante é diluída de acordo com o necessário para que
seja possível proceder a uma análise em ultravioleta visível. Em simultâneo foi adicionada a
esta fase ditizona (difeniltiocarbazona), um composto quelante utilizado como um indicador
analítico de metais.
v
Do espetro resultante é medida a absorvância a 365 nanómetros e que por aplicação da
lei de Lambert-Beer e cálculo das diluições, torna possível aferir os níveis de zinco da amostra
inicial, evidenciando a importância deste processo para uma aplicação em contínuo.
A importância deste passo incide sobre a possível toxicidade infletida sobre o organismo
humano por compostos metálicos como é o zinco. Adicionalmente, do ponto de vista da garantia
e controlo de qualidade, é imperativa a análise de impurezas do produto manufaturado e o seu
enquadramento nos limites estabelecidos pelas entidades reguladoras.
O trabalho aqui em diante descrito atingiu com sucesso uma otimização desta síntese
em contínuo através de 15 iterações sugeridas por algoritmo Bayesiano, tendo atingindo
rendimento suficiente (na ordem de 80%). Da correspondente análise de impacto dos
parâmetros perspetiva-se que rácios superiores de dibromometano para álcool cinamílico e
percentagens de sal de cobre na ordem dos 5-10% no par zinco-cobre atingem um rendimento
desejável, com a adição de contrapressão sendo um parâmetro com uma influência desprezável
ou até nefasta.
A elaboração de uma distribuição do tempo de residência elucidou ainda mais sobre o
funcionamento do sistema o que permitiu elaborar com sucesso uma extração do zinco livre do
sistema através de lavagens com ácido clorídrico, analisado por espetroscopia ultravioleta-
visível em contínuo e descontínuo.
Deste modo foi possível concluir que a hipótese de produção em contínuo deste
composto com confirmação da sua identidade e remoção em tempo real de impurezas como o
zinco é de facto possível, embora em contexto laboratorial não tenha sido atingido por completo
o objetivo de cumprir este procedimento em modo inline ou online.
Contudo, o trabalho aqui descrito abre caminho para o desenvolvimento de novos
procedimentos que possam atingir uma produção contínua e sustentável deste promissor
composto com recurso a ferramentas de análise em tempo real.
Since the pharmaceutical industry has stood, new challenges have arisen with the aim to produce more, better and more efficiently, with increasing efforts being made to improve on the ecological front as well. Continuous manufacturing rises to solve some of these challenges and contrasts to the standard batch processing by exhibiting a form of producing in flow, implicating that there are no interruptions between unit operations. This reduces operational intervention, process variation and work volume, whilst being capable of increasing yields and overall produced quantity. But it does bear its’ inconveniences. When working in flow, equilibrium is not reached right away and thus deviations may occur. When these variations are not corrected, risk stands that more than a batch will be wasted due to failing to qualify for quality testing, making it of utter importance to implement modelbased control approaches, which require thorough information about the system’s intrinsic dynamics. These control models must operate on real-time data, requiring the development of tools to acquire said data and depict the process’ current state in a trustable way, resorting to process analytical technology (PAT) tools. Still, not all processes are fully adapted to this system, such as the batch Simmons-Smith synthesis which was documented in 1958 to yield cyclopropanes from a reaction between alkenes and diiodomethane in the presence of copper-activated zinc. A cyclopropane is a cycloalkane composed of three carbon atoms to form a ring structure connected by single bonds and has been mentioned in literature as a moiety with significant therapeutic potential. Its’ synthesis in continuous mode does however impose inconveniences in the form of metal impurities derived from the initial reaction. This work will thus study the feasibility of a flow synthesis of (2- phenylcyclopropyl)methanol, with liquid chromatographic detection of this product, an integrated separation and zinc extraction step validated by an ultraviolet–visible spectroscopic method.
Since the pharmaceutical industry has stood, new challenges have arisen with the aim to produce more, better and more efficiently, with increasing efforts being made to improve on the ecological front as well. Continuous manufacturing rises to solve some of these challenges and contrasts to the standard batch processing by exhibiting a form of producing in flow, implicating that there are no interruptions between unit operations. This reduces operational intervention, process variation and work volume, whilst being capable of increasing yields and overall produced quantity. But it does bear its’ inconveniences. When working in flow, equilibrium is not reached right away and thus deviations may occur. When these variations are not corrected, risk stands that more than a batch will be wasted due to failing to qualify for quality testing, making it of utter importance to implement modelbased control approaches, which require thorough information about the system’s intrinsic dynamics. These control models must operate on real-time data, requiring the development of tools to acquire said data and depict the process’ current state in a trustable way, resorting to process analytical technology (PAT) tools. Still, not all processes are fully adapted to this system, such as the batch Simmons-Smith synthesis which was documented in 1958 to yield cyclopropanes from a reaction between alkenes and diiodomethane in the presence of copper-activated zinc. A cyclopropane is a cycloalkane composed of three carbon atoms to form a ring structure connected by single bonds and has been mentioned in literature as a moiety with significant therapeutic potential. Its’ synthesis in continuous mode does however impose inconveniences in the form of metal impurities derived from the initial reaction. This work will thus study the feasibility of a flow synthesis of (2- phenylcyclopropyl)methanol, with liquid chromatographic detection of this product, an integrated separation and zinc extraction step validated by an ultraviolet–visible spectroscopic method.
Descrição
Tese de mestrado, Engenharia Farmacêutica, 2024, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.
Palavras-chave
Continuous manufacturing Flow chemistry PAT tools Cyclopropanes Zinc Teses de mestrado - 2024