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New perspectives for halogen bonding : insights from computational tools
Publication . Sivickytè, Ona; Costa, Paulo Jorge Ferreira de Matos
Halogen bonds (HaBs) are a type of σ-hole interactions which are typically described as electro statically driven, however, some studies suggest that charge transfer, polarization, and dispersion are also
significant. Given that the electrostatic component, quantitatively estimated by the electrostatic potential
maximum on the halogen, VS,max, does not always correlate with interaction energies, in this work we
focused on probing two new energy predictors for HaBs. The first one, the orbital overlap distance, D(~r),
is a new tool to quantify the electron delocalization range. Its main purpose is to distinguish soft and dif fuse from hard and compact orbitals in molecules, thus taking into account orbital effects. We therefore
expected D(~r)max to complement the commonly used VS,max descriptor to yield better HaB interaction
energy predictions. At the same time, we wanted to explore how D(~r)max changes across the halogen
series and with various substituents, hoping that it might explain bonding cases that cannot be rational ized by electrostatics alone. In this work we used 4 data sets including a variety of halogen bonds, and
computed D(~r)max on both donor halogen and acceptor atom, VS,max on the donor halogen and VS,min on
the acceptor atom. Then, we developed a multilinear model using both D(~r)max and VS,max which pro vided stronger correlations only in very specific cases. The second tested descriptor, the intrinsic bond
strength index (IBSI), evaluates the interaction strength of any pair of atoms. To calculate IBSI, we used
two options, one based on the electron density extracted from QM calculations (IBSI-H) and the second
based on promolecular electron density that uses tabulated values and does not require QM calculations
at all (IBSI-PRO). We explored how accurately both IBSI scores can predict HaB energies, whether and
when they behave differently, and what influenced these phenomena the most. The correlations with
IBSI are excellent and thus, IBSI is a promising halogen bond strength descriptor. Overall, we suggested
two completely different models for predicting HaB interaction energy and were able to explain some
halogen bonding trends observed in several families of HaBs.
Síntese e design racional de novos análogos de nucleósidos e de nucleótidos como potenciais inibidores de cinases com interesse terapêutico
Publication . Fortuna, Andreia Jesus Lopes; Xavier, Nuno Manuel Ribeiro Martins,1982-; Costa, Paulo Jorge Ferreira de Matos,1980-
Os nucleósidos e nucleótidos são moléculas cruciais para a vida, desempenhando funções chave em inúmeros processos biológicos fundamentais como a síntese do DNA e RNA, divisão celular e metabolismo. O desenvolvimento de análogos sintéticos destes compostos tem sido explorado ao longo dos anos, tendo conduzido a vários fármacos que são utilizados no tratamento do cancro e de doenças virais. Para além disso, existem evidências do potencial de compostos deste tipo para inibir colinesterases e para exibir atividade antimicrobiana. Apesar do seu enorme potencial terapêutico, no que se refere às suas propriedades anticancerígenas e antivirais, existem alguns problemas associados ao seu usual mecanismo de ação. Existem vários mecanismos de resistência que as células exibem face à ação destes compostos, como por exemplo, a diminuição de proteínas transportadoras de nucleósidos, o que impossibilita a passagem destas moléculas para dentro das células, devido à sua polaridade. Deste modo, o desenvolvimento de novos análogos contendo substituintes estáveis e apolares e exibindo novos mecanismos de ação ou atuando em alvos biológicos pouco explorados, poderá ultrapassar estes problemas. Neste trabalho foram sintetizados novos análogos de nucleósidos, contendo o grupo guanidina, devido ao facto de ser um potencial mimético de uma base azotada, partindo de derivados de xilofuranose contendo diferentes O-substituintes na posição 3. Foram abordados dois diferentes métodos de redução/guanidinilação e os compostos desejados foram obtidos com sucesso. A partir desses derivados também foi possível sintetizar estruturas inovadoras de isonucleótidos, contendo um grupo fosfato ou um grupo fosforamidato na posição 5 e uma unidade benziltriazole numa O-ramificação da posição 3 como um sistema mimético de uma nucleobase. Foram abordadas as reações de fosforilação e Staudinger-fosfito para a síntese destes compostos, respetivamente. Por fim, foram também obtidos novos análogos de nucleótidos contendo o grupo uracilo na posição anomérica e um grupo (metil)triazolil fosfonato como um possível mimético estável e neutro do grupo difosfato. Para a síntese destes compostos as reações de ciclização térmica e N-glicosilação foram exploradas. A afinidade destes compostos para as enzimas CDK2 e GSK3β foi estudada por docking molecular, uma vez que estas enzimas são potenciais alvos terapêuticos para o cancro e para a doença de Alzheimer/diabetes, respetivamente. De um modo geral, as moléculas ou características estruturais que permitiram obter melhores resultados em termos de afinidade de ligação às enzimas foram: guanidino furanoses contendo o grupo benziltriazole, derivados de metil triazoles contendo o substituinte O-benzilo na posição 3 e grupo fosfato O-substituído por grupos fenilos. Deste modo, os resultados foram bastante positivos e motivadores para a realização de futuros testes biológicos.
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Entidade financiadora
Fundação para a Ciência e a Tecnologia
Programa de financiamento
9471 - RIDTI
Número da atribuição
PTDC/QUI-QFI/28455/2017