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Síntese e design racional de novos análogos de nucleósidos e de nucleótidos como potenciais inibidores de cinases com interesse terapêutico
Publication . Fortuna, Andreia Jesus Lopes; Xavier, Nuno Manuel Ribeiro Martins,1982-; Costa, Paulo Jorge Ferreira de Matos,1980-
Os nucleósidos e nucleótidos são moléculas cruciais para a vida, desempenhando funções chave em inúmeros processos biológicos fundamentais como a síntese do DNA e RNA, divisão celular e metabolismo. O desenvolvimento de análogos sintéticos destes compostos tem sido explorado ao longo dos anos, tendo conduzido a vários fármacos que são utilizados no tratamento do cancro e de doenças virais. Para além disso, existem evidências do potencial de compostos deste tipo para inibir colinesterases e para exibir atividade antimicrobiana. Apesar do seu enorme potencial terapêutico, no que se refere às suas propriedades anticancerígenas e antivirais, existem alguns problemas associados ao seu usual mecanismo de ação. Existem vários mecanismos de resistência que as células exibem face à ação destes compostos, como por exemplo, a diminuição de proteínas transportadoras de nucleósidos, o que impossibilita a passagem destas moléculas para dentro das células, devido à sua polaridade. Deste modo, o desenvolvimento de novos análogos contendo substituintes estáveis e apolares e exibindo novos mecanismos de ação ou atuando em alvos biológicos pouco explorados, poderá ultrapassar estes problemas. Neste trabalho foram sintetizados novos análogos de nucleósidos, contendo o grupo guanidina, devido ao facto de ser um potencial mimético de uma base azotada, partindo de derivados de xilofuranose contendo diferentes O-substituintes na posição 3. Foram abordados dois diferentes métodos de redução/guanidinilação e os compostos desejados foram obtidos com sucesso. A partir desses derivados também foi possível sintetizar estruturas inovadoras de isonucleótidos, contendo um grupo fosfato ou um grupo fosforamidato na posição 5 e uma unidade benziltriazole numa O-ramificação da posição 3 como um sistema mimético de uma nucleobase. Foram abordadas as reações de fosforilação e Staudinger-fosfito para a síntese destes compostos, respetivamente. Por fim, foram também obtidos novos análogos de nucleótidos contendo o grupo uracilo na posição anomérica e um grupo (metil)triazolil fosfonato como um possível mimético estável e neutro do grupo difosfato. Para a síntese destes compostos as reações de ciclização térmica e N-glicosilação foram exploradas. A afinidade destes compostos para as enzimas CDK2 e GSK3β foi estudada por docking molecular, uma vez que estas enzimas são potenciais alvos terapêuticos para o cancro e para a doença de Alzheimer/diabetes, respetivamente. De um modo geral, as moléculas ou características estruturais que permitiram obter melhores resultados em termos de afinidade de ligação às enzimas foram: guanidino furanoses contendo o grupo benziltriazole, derivados de metil triazoles contendo o substituinte O-benzilo na posição 3 e grupo fosfato O-substituído por grupos fenilos. Deste modo, os resultados foram bastante positivos e motivadores para a realização de futuros testes biológicos.
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Entidade financiadora
Fundação para a Ciência e a Tecnologia
Programa de financiamento
Investigador FCT
Número da atribuição
IF/00069/2014/CP1216/CT0006