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Projeto de investigação
Structure-based database screening to support decision-making for endocrine disruptor identification
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Structural characterization and functional role of tgr5 in adipose tissue - liver axis in the context of non-alcoholic fatty liver disease
Publication . Farinha, Beatriz Domingues; Castro, Rui Eduardo Mota; Victor, Bruno Lourenço da Silva
O fígado gordo não-alcoólico (FGNA) tornou-se uma condição hepática crónica prevalente devido à epidemia global de obesidade, carecendo de opções farmacológicas. Este estudo foca-se na intricada patogénese do FGNA, enfatizando o papel do TGR5, um recetor com implicações no metabolismo glicolipídico, processos pró-inflamatórios e termogénese. A nossa hipótese explora se a ativação do TGR5 em adipócitos modula a libertação de vesículas extracelulares (VEs), com efeitos funcionais no fígado para atenuar o FGNA. Iniciámos caracterizando estruturalmente o TGR5 e realizando uma campanha de screening virtual para identificar novos agonistas usando estruturas disponíveis no PDB (7CFM, 7CFN, 7XTQ). Este screening identificou cinco compostos promissores com propriedades favoráveis para ensaios in vitro subsequentes. Entre estes, T1 e T5 destacaram-se como agonistas potentes, embora os valores de EC50 fossem mais baixos em comparação com o composto de referência – INT-777. T1 e T5 correspondiam a compostos derivado ou não esteróides, respetivamente. Os nossos ensaios in vitro avaliaram a eficácia destes compostos na ativação da sinalização do TGR5 e na promoção da browning em adipócitos, focando-se na via cAMP/PKA. Enquanto a ativação da PKA foi observada apenas com o INT-777, a ativação do UCP1 variou entre os compostos. Os nossos estudos sugeriram ainda que os agonistas selecionados do TGR5 modulam as vias de sinalização das VEs, oferecendo perspetivas sobre a comunicação tecido adiposo-fígado. Ao avaliar os potenciais efeitos citoprotetores das VEs derivadas de adipócitos em hepatócitos expostos a estímulos da doença, constatámos que as ad-pVEs ativadas pelo INT-777 exibiam potencial na modulação de genes associados à inflamação, enquanto as ad-pVEs tratadas com os compostos T1 e T5 exibiam potencial na modulação de genes associados ao metabolismo lipídico, enfatizando a influência na inflamação hepática e no metabolismo lipídico através da mediação de diferentes agonistas do TGR5. Este estudo sublinha a promessa dos agonistas do TGR5 como potenciais terapêuticas para o FGNA. Embora os resultados preliminares sejam encorajadores, estudos adicionais são imperativos para compreender os mecanismos intrincados induzidos por estes agonistas, representando um ponto de partida para atenuar a FGNA.
Unidades organizacionais
Descrição
Palavras-chave
Contribuidores
Financiadores
Entidade financiadora
Fundação para a Ciência e a Tecnologia
Programa de financiamento
FCT_CPCA_2021_01
Número da atribuição
2021.09731.CPCA