INVESTIGAÇÃO DO PAPEL DO LIGANDO DLL4 NA REGULAÇÃO DA ANGIOGÉNESE FISIOLÓGICA E TUMORAL

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Utilização de murganhos no estudo de novos alvos da terapia oncológica anti-angiogénica

Publication . Carvalho, Catarina Isabel Cruz de; Duarte, António José de Freitas; Ferreira, Fernando António da Costa

A angiogénese é um dos marcos do desenvolvimento tumoral, sendo fundamental para o crescimento do tumor primário e para a metastização. A terapia oncológica antiangiogénica surgiu como uma estratégia promissora. Contudo, o aparecimento de tumores que não são sensíveis, o desenvolvimento de resistência e a controvérsia sobre o impacto na metastização, tem suscitado apreensão na utilização desta abordagem terapêutica. Importa por isso esclarecer qual o impacto da anti-angiogénese na metastização e desenvolver novas abordagens terapêuticas anti-angiogénicas ou melhorar as existentes, identificando a melhor fase da progressão tumoral para intervir. Recentemente a terapia anti-Dll4 foi confirmada como uma ferramenta viável na luta contra o cancro. Todavia, importa ainda esclarecer o seu efeito no aporte tumoral de fármacos citostáticos e no processo metastático, o que permitirá consolidar a validação deste ligando como um alvo terapêutico útil e promissor. Compreender melhor os mecanismos moleculares implicados no desenvolvimento vascular embrionário permitirá a identificação de novos alvos terapêuticos. A Tspan18, uma molécula ainda pouco estudada, parece desempenhar funções pró-angiogénicas, mas o seu papel na angiogénese mamífera ainda não foi elucidado. Utilizando um modelo murino transgénico de adenocarcinoma prostático, o TRAMP, verificámos que a combinação de uma terapia anti-angiogénica, o sDll4Fc, com um citostático, a doxorrubicina, conduziu a uma marcada redução do volume tumoral melhorando simultaneamente a concentração do citostático no estroma tumoral. O modelo de metastização experimental com células de melanoma murino B16-F10 permitiu-nos verificar uma redução do número de focos metastáticos pulmonares nos murganhos heterozigóticos para Dll4 especificamente no endotélio. A produção de uma nova linha de murganhos com perda-defunção condicional e induzível da Tspan18 não foi possível, pelo que não conseguimos investigar o papel desta molécula na angiogénese.

2016-07-28Doctoral thesis

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