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Projeto de investigação
Ruthenium-peptide conjugates: arrows for selectively targeting breast cancer
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Metalofármacos inteligentes como agentes teranósticos para a terapia de precisão do cancro da mama
Publication . Marques, Bárbara de Sousa; Morais, Tânia Sofia Ferreira
O cancro da mama metastático ocorre em 20-50% dos casos de cancro da mama, e
apresenta mortalidade muito elevada. O seu diagnóstico precoce e a localização precisa das metástases
são cruciais para aumentar a probabilidade de sucesso do tratamento. Assim, os agentes teranósticos,
que combinam terapia e diagnóstico num único sistema, têm surgido como uma abordagem promissora
para a terapia guiada deste tipo de cancro, especialmente se conjugados a vetores de entrega que
aumentam a sua seletividade.
O grupo da Doutora Tânia Morais tem vindo a desenvolver sistemas inteligentes de entrega de
fármacos inovadores, pela conjugação de uma unidade citotóxica de Ru a um péptido seletivo para as
células cancerosas através de um linker sensível a um estímulo do microambiente tumoral. Estes
conjugados ruténio-péptido (RuPCs) permitem a libertação da espécie ativa apenas no local do tumor,
evitando efeitos secundários indesejados. De forma a aumentar a eficácia terapêutica destes sistemas,
pretendeu-se neste trabalho conferir características teranósticas aos RuPCs, através da conjugação de
uma sonda de fluorescência ao péptido.
No decorrer deste trabalho, foram sintetizados quatro complexos de RuCp (três deles novos), e
a sua caracterização completa por espetroscopias de NMR (1H, 13C, 31P, 19F e bidimensionais), FTIR e
UV-Vis permitiu a confirmação das estruturas propostas. Após a avaliação da estabilidade e lipofilia
dos novos complexos de Ru, o complexo 1 mostrou-se o mais promissor para ser usado nos novos
RuPCs. Também o complexo 4 foi selecionado como agente citotóxico para formar novos RuPCs
teranósticos, devido às suas propriedades físico-quimicas e biológicas promissoras (obtidas previamente
a este trabalho).
Foram sintetizados três péptidos, dois deles novos, com recurso ao método de US-SPPS, e foram
funcionalizados para permitir a conjugação aos complexos de RuCp. Foi ainda adicionada uma sonda
de fluorescência do tipo cumarina aos dois péptidos novos, para lhes conferir propriedades de
diagnóstico. A purificação e caracterização de todos os péptidos foi feita com recurso a RP-HPLC e
ESI-MS.
Foram ainda sintetizados com sucesso dois RuPCs, que foram purificados e caracterizados com
recurso a RP-HPLC e ESI-MS. Foi avaliada a capacidade de o conjugado RuPC1 libertar de forma
controlada a unidade citotóxica de Ru por RP-HPLC, durante 48 h, a valores de pH 6.8 e 7.4 que
mimetizam o microambiente tumoral e tecidos saudáveis, respetivamente, tendo-se concluído que o
perfil de libertação deste RuPC não é adequado para a aplicação desejada.
Apesar de ainda não ter sido desenvolvido um RuPC teranóstico, o trabalho realizado no âmbito
desta dissertação constitui fortes progressos para o alcance deste objetivo.
Unidades organizacionais
Descrição
Palavras-chave
Contribuidores
Financiadores
Entidade financiadora
Fundação para a Ciência e a Tecnologia
Programa de financiamento
Concurso para Financiamento de Projetos de Investigação Científica e Desenvolvimento Tecnológico em Todos os Domínios Científicos - 2020
Número da atribuição
PTDC/QUI-QIN/0146/2020