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Mechanisms of t follicular regulatory cell differentiation

Publication . Ribeiro, Filipa; Graça, Luis Ricardo Silva; Fonseca, Válter Bruno Ribeiro

Respostas imunológicas humorais protetoras coordenadas pelas células B, quer em resposta a infeções ou à vacinação, requerem a participação de células T. Entre estas, as células T foliculares auxiliares (Tfh) emergiram como elementos-chave, fornecendo ajuda às células B e facilitando a produção de anticorpos de alta afinidade. Por outro lado, as células T foliculares reguladoras (Tfr), originárias de células T reguladoras (Treg) tímicas nos tecidos linfoides periféricos, assumem o papel de orquestradoras. Elas modulam a magnitude das recções dos centros germinativos (GC) para evitar o aparecimento de clones de células B auto-reactivas, ao mesmo tempo que a produção de anticorpos protetores é otimizada. Deste modo, manter este delicado equilíbrio entre a produção de anticorpos e a autoimunidade depende imensamente das subpopulações celulares Tfh e Tfr. Apesar da extensa investigação sobre células Tfh desde a sua descoberta, as células Tfr só ganharam destaque recentemente. Mais de uma década de investigação sobre as células Tfr tem vindo a revelar algumas disparidades na sua biologia em comparação com as células Tfh, desafiando a suposição da sua estreita semelhança. Apesar da sua importância (uma vez que a sua ausência está associada ao desencadeamento de doenças autoimunes), persistem lacunas significativas na compreensão da biologia das células Tfr, proporcionando um vasto campo para exploração e descoberta. A presente tese pretende iluminar o mundo intrincado das células Tfr, procurando refinar a sua definição e elucidar o seu processo de diferenciação. A nossa investigação sobre as células Tfr durante a resposta imunitária em murganho proporcionou uma caracterização mais completa do seu fenótipo e das moléculas que governam a sua trajetória de desenvolvimento. Apesar da ontogenia reguladora partilhada, descobrimos diferenças significativas no fenótipo e na diferenciação das células Tfr em comparação com as células T reguladoras efetoras. Simultaneamente, demonstrámos que duas moléculas expressas na membrana e amplamente utilizadas para identificar as células Tfh e Tfr, o ICOS e o PD-1, exibem padrões distintos durante a diferenciação destas populações de células em humanos. Enquanto o ICOS e o PD-1 podem ser utilizados de forma intercambiável para a identificação das células Tfh, o ICOS é expresso antes da expressão de PD-1 nas células Tfr. Esta observação levou à delimitação de três fases distintas de desenvolvimento das células Tfr nos tecidos linfoides humanos. Adicionalmente, as nossas descobertas sugerem que o OX40L e o IL-6 podem desempenhar papéis cruciais na indução do programa de diferenciação das células Tfr nas células Treg humanas. No seu conjunto, os resultados obtidos nesta tese fornecem novas perspetivas sobre a caracterização e diferenciação das células Tfr. Além disso, proporcionam oportunidades para investigações futuras na modulação da resposta dos GC e no papel de moléculas específicas, identificadas neste estudo, na função das células Tfr.

2024-04Doctoral thesis

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